EFFECT OF 4–(1H–1,2,4–TRIAZOLE–1–YL–METHYL)–PHENOL ON THE FUNCTIONAL ACTIVITY OF THE RAT HEART

Full Text

Сердечно-сосудистые заболевания – группа патологий, которая включает болезни с функциональным расстройством работы миокарда, сосудов, артерий и вен. Наравне с онкологическими заболеваниями и диабетом, они прочно удерживают первенство среди самых распространенных и опасных болезней XX, а теперь уже и XXI века. Поэтому крайне важным является поиск новых лекарственных препаратов, обладающих кардиотропным действием. Весьма перспективными в этом плане являются химические производные триазола, которые применяются для лечения различных заболеваний.

Одним из возможных кандидатов на роль лекарственного препарата является 4–(1Н–1,2,4–триазол–1–ил–метил)–фенол. Это химическое соединение синтезировано на кафедре неорганической химии Самарского университета, и его фармакологические свойства до настоящего момента не изучались. В рамках данного исследования предполагалось исследование его кардиотропных свойств.

В последние годы синтез гетероциклических систем с высоким содержанием азота привлекает внимание многих фармацевтических компаний. Триазольное ядро является одним из наиболее важных гетероциклов, входящих в состав натуральных продуктов и лекарственных средств. Считается, что триазолы являются изостерами имидазолов, в которых атом углерода имидазола изостерически замещен азотом [1, 2]. Триазол относится к одному из пары изомерных химических соединений с молекулярной формулой C₂H₃N₃, имеющий пятичленное кольцо из двух атомов углерода и трех атомов азота [3].

Производные триазола обладают разнообразной биологической активностью, такой как антибактериальная, противогрибковая, противовирусная, противотуберкулезная, противовоспалительная, обезболивающая, противоопухолевая, противосудорожная, стимулирующая сердечную деятельность и др.

Ядро 1,2,4-триазола было включено в широкий спектр терапевтически важных агентов, доступных в клинической терапии, таких как итраконазол, позаконазол, вориконазол (противогрибковый), рибавирин (противовирусный), ризатриптан, алпразолам (анксиолитик), тразодон (антидепрессант), летрозол и анастрозол (противоопухолевый) [4].

Триазол может быть полезен для разработки новых химических соединений, которые могли бы обладать большей эффективностью и меньшей токсичностью. Триазольное ядро входит в ряд клинически используемых препаратов, что подчеркивает его важность [5].

 

Условия и методы исследования

Исследования проводили в хронических опытах на 18 нелинейных половозрелых самцах крыс массой 150–250 г., наркотизированных уретаном. Животных делили на 3 опытных группы по 6 животных в каждой.

В рамках работы у всех животных была проведена регистрация электрокардиограммы (ЭКГ) на фоне действия исследуемого соединения на 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40 и 45 минутах эксперимента. С целью исследования зависимости «доза – эффект» применяли широкий диапазон концентраций вещества от 10^-4 до 10^-8 моль/л. Растворы вещества вводили внутрибрюшинно в объеме 1 мл.

Запись ЭКГ проводили на электрокардиографе Альтон-03 при помощи стальных игольчатых электродов во втором стандартном отведении.

Определяли следующие показатели электрической активности сердца крысы: продолжительность зубца Р, интервалов R-R, P-Q, Q-T, комплекса QRS, а также частоту сердечных сокращений (ЧСС).

По динамике колебаний временных параметров кривой электрической активности сердечной мышцы судили о кардиотропных свойствах исследуемого соединения.

Для статистической обработки экспериментальных данных и построения графиков пользовались программным пакетом SigmaPlot. Статистически значимыми считались изменения со значениями: * – р<0,05; ** – р<0,01; *** – р<0,001.

 

Результаты и их обсуждение

Анализ ЭКГ, зарегистрированных после внутрибрюшинных инъекций исследуемого вещества, позволил выявить характерные изменения временных параметров.

На рис. 1 показаны изменения частоты сердечных сокращений.

Рис. 1. Динамика изменений частоты сердечных сокращений на фоне действия

10^-8 М, 10^-6 М и 10^-4 М растворов 4–(1Н–1,2,4–триазол–1–ил–метил)–фенола (в % от исходного уровня)

При введении 4–(1Н–1,2,4–триазол–1–ил–метил)–фенола в концентрации 10^-4 моль/л ЧСС имела тенденцию к уменьшению. Статистически значимые изменения наблюдались на 5, 30, 35, 40 и 45 минутах и составили 9,1±3,03% (p<0,05), 10,9±3,6% (p<0,05), 11,3±3,8% (p<0,05), 13,1±3,3% (p<0,01), 9,6±3,2% (p<0,05) соответственно.

На фоне действия 10^-6  и 10^-8 моль/л растворов статистически значимых изменений не выявлено.

На рис. 2 показаны изменения продолжительности интервала R-R.

Рис. 2. Динамика изменений интервала R-R на фоне действия 10^-8 М, 10^-6 М и 10^-4 М растворов 4–(1Н–1,2,4–триазол–1–ил–метил)–фенола (в % от исходного уровня)

При введении 4–(1Н–1,2,4–триазол–1–ил–метил)–фенола в концентрации 10^-4 моль/л интервал R-R стабильно увеличивался. Статистически значимые изменения наблюдались на 35, 40 и 45 минутах и составили 13,4±4,5% (p<0,05), 15,6±3,9% (p<0,01), 10,9±2,7% (p<0,01) соответственно.

На фоне действия 10^-6  и 10^-8 моль/л растворов статистически значимых изменений не выявлено.

На рис. 3 показаны изменения продолжительности интервала P-Q.

Рис. 3. Динамика изменений интервала P-Q на фоне действия 10^-8 М, 10^-6 М и

10^-4 М растворов 4–(1Н–1,2,4–триазол–1–ил–метил)–фенола (в % от исходного уровня)

 При введении 4–(1Н–1,2,4–триазол–1–ил–метил)–фенола в концентрации 10^-4 моль/л интервал P-Q увеличивался. Статистически значимых изменений данный параметр достиг на 15, 20, 25, 30, 35 40 и 45 минутах. Изменения составили  8,2±2,7% (p<0,05), 9,3±3,1% (p<0,05), 5,7±1,9% (p<0,05), 6,7±2,2% (p<0,05), 8,6±2,9% (p<0,05), 10,9±2,7% (p<0,01), 10,3±3,4% (p<0,05) по сравнению с исходным уровнем.

На фоне действия 10^-6  и 10^-8 моль/л растворов статистически значимых изменений не выявлено.

На рис. 4 показаны изменения продолжительности интервала Q-T.

Рис. 4. Динамика изменений интервала Q-T на фоне действия 10^-8 М, 10^-6 М и

10^-4 М растворов 4–(1Н–1,2,4–триазол–1–ил–метил)–фенола  (в % от исходного уровня)

 При введении 4–(1Н–1,2,4–триазол–1–ил–метил)–фенола длительность интервала Q-T не изменялась. На фоне действия растворов во всем исследуемом диапазоне концентраций статистически значимых изменений не выявлено.

На рис. 5 показаны изменения продолжительности зубца P.

Рис. 5. Динамика изменений зубца Р на фоне действия 10^-8 М, 10^-6 М и 10^-4 М растворов 4–(1Н–1,2,4–триазол–1–ил–метил)–фенола (в % от исходного уровня)

 При введении 4–(1Н–1,2,4–триазол–1–ил–метил)–фенола в концентрации 10^-4 моль/л продолжительность зубца Р имела тенденцию к увеличению. Изменения достигли статистически значимых изменений на 1 и 35 минуте и составили 81,3±27,1% (p<0,05), 26,9±8,9% (p<0,05).

На фоне действия раствора в концентрации 10^-6 моль/л продолжительность зубца Р также увеличивалась. Статистически значимое изменение наблюдалось на 35 минуте и составило 29,1±9,7% (p<0,05).

На фоне действия 10^-8 моль/л раствора статистически значимых изменений не выявлено.

На рис. 6 показаны изменения продолжительности комплекса QRS.

Рис. 6. Динамика изменений комплекса QRS на фоне действия 10^-8 М, 10^-6 М и

10^-4 М растворов 4–(1Н–1,2,4–триазол–1–ил–метил)–фенола  (в % от исходного уровня)

При введении 4–(1Н–1,2,4–триазол–1–ил–метил)–фенола в концентрации 10^-4 моль/л комплекс QRS имел тенденцию к увеличению. Изменения достигли статистически значимых изменений на 30 и 45 минутах и  составили 39,1±13,03% (p<0,05), 32,8±10,9% (p<0,05) соответственно.

На фоне действия растворов в концентрациях 10^-6  и 10^-8 моль/л статистически значимых изменений не обнаружено.

 Обсуждение полученных результатов

Проанализировав экспериментальные данные, полученные при изучении влияния 4–(1Н–1,2,4–триазол–1–ил–метил)–фенола на функциональное состояние сердца крысы в концентрации 10^-4 моль/л, мы выявили следующие изменения временных параметров электрокардиограммы.

Длительность желудочкового комплекса QRS претерпевала изменения в сторону увеличения. Увеличение длительности данного комплекса может происходить из-за блокады системы Пуркинье, в результате чего сердечный импульс в желудочках проводится не по проводящим волокнам, а по сократительному миокарду. В этой связи блокада одной из ножек А-В пучка приводит к увеличению продолжительности комплекса QRS [6].

При введении исследуемого соединения в концентрации 10^-4 моль/л наблюдалась также тенденция к снижению частоты сердечных сокращений и увеличение интервала R-R, который отражает продолжительность сердечного цикла.

Интервал P-Q имел тенденцию к увеличению. Это можно расценивать как атрио-вентрикулярную блокаду. То есть, чем длиннее данный интервал, тем за больший период времени проводится импульс через атрио-вентрикулярное соединение. При полной блокаде гемодинамика может значительно нарушаться, сопровождаясь крайне низкой частотой сердцебиения, а также низким сердечным выбросом [7].

Продолжительность зубца Р также увеличивалась, что может указывать на нарушение проведения импульса по предсердиям.

Можно предположить, что тенденция урежения частоты сердечных сокращений в сочетании с увеличением продолжительности интервала P-Q, R-R, зубца P и комплекса QRS может свидетельствовать о развитии брадикардии.

Характер изменений (развитие брадикардии), отмеченных в данной работе, можно связать с преобладанием в действии этого соединения отрицательного хронотропного эффекта. Оно может действовать как непосредственно на пейсмейкерную систему сердца, так и системно, на уровне целостного организма.

Однако, эффекты, выявленные у исследуемого соединения, не позволяют делать четкие прогнозы о положительном или отрицательном действии вещества и о возможности использования его в качестве лекарственного средства.

С одной стороны, замедление работы сердца приводит к неэффективному кровоснабжению всех органов тела. В результате клетки начинают испытывать кислородное голодание (гипоксию). Это особенно опасно для головного мозга. Также при выраженной брадикардии существует риск полной остановки сердца.

С другой стороны, согласно данным Рашада Аль-Салахи был обнаружен новый ряд производных 1,2,4-триазоло[1,5-а]хиназолина, некоторые из которых полностью устраняют тахикардию [8].

Возможно, что 4–(1Н–1,2,4–триазол–1–ил–метил)–фенол обладает сходным эффектом, поскольку в нашей работе также выявлено снижение частоты сердечных сокращений. Однако для подтверждения полученных данных необходимо дальнейшее изучение свойств данного соединения.

 

Заключение

Таким образом, в данном исследовании было продемонстрировано, что 4–(1Н–1,2,4–триазол–1–ил–метил)–фенол оказывает выраженное влияние на сердечную деятельность, что находит отражение в изменении временных составляющих электрической активности миокарда: увеличении интервалов R-R, P-Q, комплекса QRS и продолжительности зубца Р, а также урежении частоты сердечных сокращений.

 

Благодарности

Авторы выражают признательность профессору кафедры неорганической химии Самарского университета Зое Петровне Белоусовой за 4–(1Н–1,2,4–триазол–1–ил–метил)–фенол, любезно предоставленный для исследований.

 

About the authors

Anastasia Dmitrieva

Самарский национальный исследовательский университет имени академика С. П. Королёва

Author for correspondence.
Email: nastya.dmitrieva9898@gmail.com
Russian Federation

Ruslan Anasovich Zainulin

Email: zajnulin63@inbox.ru

Irina Dmitrievna Romanova

Email: romanova_id@mail.ru

References

Supplementary files