INFLUENCE OF THE HYDROCHLORIDE 4-(2-METHYL-1Н-IMIDAZOL-1- YL-METHYL)-BENZOIC ACIDS AND ITS PRECURSORS ON THE FUNCTIONAL CONDITION OF RATS HEART

Cover Page

Cite item

Full Text

Abstract

In the present work, presented the results of experiments, in which influence of solutions of a hydrochloride 4-(2-methyl-1H-imidazol-1-yl-methyl)-benzoic acids and its precursors (imidazole and benzoic acid) on a functional condition of rat heart was studied. The parametres of the electrocardiogram like size of waves P, R, duration of intervals R-R, P-Q, Q-T, complex QRS, and heart rate were studied.

Full Text

Деятельность сердечно-сосудистой си- стемы обеспечивает непрерывную циркуля- цию крови в организме в постоянно изме- няющихся условиях внешней и внутренней среды. лагодаря кровообращению достигается интеграция различных функций организма и его участие в различных адаптационных про- цессах. Сердце за счет своей нагнетательной деятельности обеспечивает продвижение кро- ви по сосудам. Его гемодинамическая произ- водительность является одним из решающих факторов, определяющим интенсивность кро- вотока и, следовательно, уровень снабжения органов и тканей кислородом и питательными веществами. Сбои в сердечной деятельности влекут за собой серьезные последствия для всего организма. Вещества, содержащие в структуре своих молекул азольное кольцо, обладают рядом регулирующих действий на сердечно- © Батанова Е. Н., Зайнулин Р. А., Романова И. Д., 2015. Батанова Елена Николаевна (elena-batanova@mail.ru), магистрант биологического факультета; Зайнулин Руслан Анасович (tedd@mail333.com), доцент кафедры физиологии человека и животных; Романова Ирина Дмитриевна (romanova_id@mail.ru) доцент кафедры физиологии человека и животных Самарского государственного университета, 443011, Россия, г. Самара, ул. Академика Павлова, 1. сосудистую систему, таких как гипотензив- ное, аритмическое и инотропное, но, в то же время, являются достаточно токсичными. Результаты экспериментальных исследова- ний и клинические наблюдения показали, что такие соединения могут вызывать нега- тивные реакции у человека и животных в ви- де нарушений сердечно-сосудистой системы. Экспериментально было доказано, что имидазол оказывает возбуждающее действие на центральную нервную систему, угнетает кортикальные нейроны, облегчает нервно- мышечную передачу (увеличивает вероят- ность высвобождения медиатора), понижает температуру, усиливает действие анальгети- ков и анестетиков, увеличивает силу сердеч- ных сокращений, подавляя секрецию желу- дочного сока. Действие имидазола связыва- ют с его активирующим влиянием на фосфо- диэстеразу - фермент, разрушающий цикли- ческий 3´, 5´-аденозинмонофосфат [1]. Известно также, что производные бен- зойной кислоты нашли широкое применение в медицинской практике в качестве лекарствен- ных препаратов. Среди них известны соедине- ния, обладающие антисептическим, антибла- стоидным, противовоспалительным, противо- язвенным, психотропным, антибактериальным и другими свойствами [2]. Предполагается, что определенную роль в активности исследуемого вещества играют имидазолиновые рецепторы. Активация имидазолиновых рецепто- ров приводит к увеличению синтеза арахи- доновой кислоты и ингибированию Na+ / H+- ионообменных каналов. Есть основания предполагать, что имидазолиновые рецепто- ры относятся к семейству нейроцитокиновых [3]. Активация центральных I1-рецепторов приводит к снижению артериального давле- ния и уменьшению частоты сердечных со- кращений вследствие центрального подав- ляющего воздействия на симпатическую нервную систему. Таким образом, по своей функции они аналогичны центральным a2- адренорецепторам продолговатого мозга и рядом авторов рассматриваются как алло- стерическая модификация a2-рецептров [3]. Имидазолиновые рецепторы разных типов локализованы в центральной и пери- ферической нервной системе, а также в сердце, почках, желудке, поджелудочной железе, печени, толстом кишечнике, плацен- те, предстательной железе. Эти рецепторы вовлечены в реакции сердечно-сосудистой системы, регуляцию внутриглазного давле- ния, контроль секреции соляной кислоты в желудке, высвобождение инсулина, модуля- цию ноцицептивных ответов. Целью настоящего исследования было изучение влияния гидрохлорида 4-(2-метил- 1Н-имидазол-1-ил-метил)-бензойной кисло- ты и его прекурсоров (имидазола и бензой- ной кислоты) на функциональное состояние сердца крысы. Ранее мы исследовали биоло- гическое действие гидрохлорида 4-(2-метил- 1Н-имидазол-1-ил-метил)-бензойной кисло- ты разной концентрации [4]. Условия и методы исследования Исследования проводили на 18 нелинейных половозрелых самках крыс массой 230- 260 г, наркотизированных нембуталом (72 мг/кг внутрибрюшинно). Животных делили на три опытные группы по 6 животных в каждой для изучения биологического действия трех различных веществ: 10-4 М растворов гидрохлорида 4-(2-метил-1Н-имидазол-1-ил-метил)- бензойной кислоты, имидазола и бензойной кислоты. Растворы веществ вводили внутри- брюшинно в объеме 1 мл. В качестве контро- ля экспериментальным животным делали внутрибрюшинные инъекции физиологиче- ского раствора в том же объеме. У всех животных регистрировали элек- трокардиограмму (ЭКГ) на фоне действия исследуемых веществ через 5, 10, 15, 20, 25 и 30 минут после начала эксперимента. Запись ЭКГ проводили на электрокардиографе Аль- тон - 03М2 при помощи стальных игольча- тых электродов. Определяли следующие показатели электрической активности сердца крыс: ве- личину зубцов P, R, продолжительность ха- рактерных интервалов R-R, P-Q, Q-Т, ком- плекса Q-R-S, а также частоту сердечных сокращений. По динамике колебаний вре- менных и амплитудных параметров кривой электрической активности сердечной мыш- цы судили о кардиотропных свойствах ис- следуемого соединения. Полученные экспе- риментальные данные обрабатывали стати- стически с помощью пакета программ Sigma Stat 12.0. Все данные представлены как средние арифметические значения. Для по- строения графиков пользовались программ- ным пакетом Sigma Plot. Статистически значимым считались изменения с уровнем значимости р < 0,05. Результаты и их обсуждение Анализ ЭКГ, зарегистрированных при введении 10-4 М раствора гидрохлорида 4-(2- метил-1Н-имидазол-1-ил-метил)-бензойной ки- слоты (рис. 1), позволил выявить характерные изменения амплитудных и временных параметров. Частота сердечных сокращений имела тенденцию уменьшаться, статистически значимые изменения зарегистрированы на 5-й и 25-й минутах эксперимента и составили 7,5 ± 2,2 % (р < 0,01) и 8,5 ± 2,6 % (р < 0,01) соответственно. Величина зубца R, отражающего распространение возбуждения по основанию желудочков сердца, имела тенденцию к уве- личению. Максимальные статистически зна- чимые изменения зарегистрированы на 5-й и 25-й минутах и составили 9,5 ± 4,4 % (р < 0,05) и 24,0 ± 10,0 % (р < 0,05) соответственно. В свою очередь зубец Р, отражаю- щий возбуждение предсердий сердца, увели- чивался в ходе всего эксперимента. Макси- мальные изменения наблюдались на 15-й минуте и составили 45,5 ± 19,3 % (р < 0,05). Интервал R-R имел тенденцию к увеличе- нию, статистически значимые изменения выявлены на 25-й и 30-й минутах и составили 7,5 ± 2,5 % (р < 0,01) и 5,6 ± 3,3 % (р < 0,05). Продолжительность интервала Q-T увеличивалась, максимальные изменения состави- ли 28,8 ± 13,3 % (р < 0,05) на 15-й минуте и 23,0 ± 10,5 % (р < 0,05). В следующих сериях экспериментов изучались кардиотропные эффекты прекурсо- ров исследуемого соединения: имидазола и бензойной кислоты, растворы которых тести- ровались в концентрации 10-4 М. При тестировании 10-4 М раствора имида- зола (рис. 2) выявлены следующие изменения. Частота сердечных сокращений увеличилась на 30-й минуте эксперимента. Изменения составили 12,2 ± 4,2 % (р <0 ,05). Зубец R увеличивался в ходе всего эксперимента. Статистически значимые изменения составили 24,3 ± 10,8 % (р < 0,05) на 10-й минуте, 17,8 ± 6,7 % (р < 0,05) на 15-й минуте, 20,1 ± 6,9 % (р < 0,05) на 20-й минуте, 18,7 ± 4,9 % (р < 0,01) на 25-й минуте и 20,1 ± 4,1 % (р < 0,001) на 30-й минуте экспе- римента. Это может свидетельствовать о нарушении распространения возбуждения по наружной поверхности желудочков. Величина зубца Р в целом увеличивалась. Максимальное статистически значимое изменение зарегистри- ровано на 5-й минуте и составило 9,8 ± 2,3 % (р < 0,01). Интервал Q-R-S также претерпевал изменения в сторону увеличения. Максималь- ные изменения наблюдались на 30-й минуте и составили 17,9 ± 20,1 % (р < 0,05). При исследовании действия 10-4 М раствора бензойной кислоты наблюдались сле- дующие изменения (рис 3). Частота сердечных сокращений имела тенденцию к увеличению и достигла статистически значимых результатов на 15-й, 20-й, 25-й и 30-й минутах эксперимен- та. Изменения составили 26,9 ± 10,6 % (р < 0,05), 35,0 ± 14,5 % (р < 0,05), 37,0 ± 15,1 % (р < 0,05) и 35,8 ± 15 % (р < 0,05) соответственно. Зубец Р уменьшался в ходе всего экспери- мента, однако значимые изменения отмечены на 10-й, 15-й, 25-й и 30-й минутах эксперимен- та и составили на 10-й минуте 69,3 ± 22,9 % (р < 0,05), на 15-й минуте 82,4 ± 15,5 % (р < 0,001), на 25-й минуте 83,5 ± 16,5 % (р < 0,001) и на 30-й минуте 84,2 ± 15,8 % (р < 0,001). Примечание. Отличия от исходного уровня статистически достоверны с уровнем значимости: * - р < 0,05; ** - р < 0,01. Рис 1. Динамика изменений показателей электрической активности сердца на фоне действия 10-4 М раствора гидрохлорида 4-(2-метил-1H-имидазол-1-ил-метил)-бензойной кислоты Примечание. Отличия от исходного уровня статистически достоверны с уровнем значимости: * - р < 0,05; ** - р < 0,01; *** - р < 0,001. Рис 2. Динамика изменений показателей электрической активности сердца на фоне действия 10-4 М раствора имидазола Примечание. Отличия от исходного уровня статистически достоверны с уровнем значимости: * - р <0,05; *** - р <0,001. Рис 3. Динамика изменений показателей электрической активности сердца на фоне действия 10-4 М раствора бензойной кислоты (в % от исходного уровня) Анализ экспериментальных данных, полученных при изучении влияния гидро- хлорида 4-(2-метил-1Н-имидазол-1-ил-метил)- бензойной кислоты на функциональное со- стояние сердца крыс, позволил выявить из- менения как амплитудных, так и временных параметров ЭКГ. Сложный характер изменений желу- дочкового комплекса Q-R-S, возможно, свя- зан с тем, что охват возбуждением желудоч- ков осуществляется посредством последова- тельной передачи возбуждения по элементам проводящей системы сердца [5]. Тенденция увеличения частоты сердеч- ных сокращений в сочетании с урежением продолжительности сегмента P-Q, который соответствует проведению возбуждения че- рез атрио-вентрикулярный узел, может сви- детельствовать о нарушениях ритма сердеч- ной деятельности. Первое исследуемое нами вещество вызывало колебания величины желудочко- вого комплекса. Изменение амплитуды зуб- ца R может свидетельствовать о нарушении распространения возбуждения по наружной поверхности желудочков. Величина зубца Р, представляющего собой суммационное ото- бражение прохождения синусового импульса по проводящей системе предсердий, изменя- лась нестабильно. В практической кардиоло- гии подобная динамика изменений зубцов желудочкового комплекса встречается при некоторых патологических состояниях, ха- рактеризующихся снижением сократитель- ной функции миокарда [6]. Продолжительность интервала Q-T, от- ражающего электрическую систолу сердца, стабильно увеличивалась, что является отра- жением развивающейся на фоне действия ве- щества синусовой брадикардии. Также хорошо известно, что интервал Q-T может удлиняться при применении блокаторов Na+-каналов, в частности новокаинамида, который является производным бензойной кислоты [7]. Подводя итог всему вышесказанному, можно сделать вывод о том, что гидрохлорид 4-(2-метил-1Н-имидазол-1-ил-метила)-бен- зойной кислоты оказывает негативное влия- ние на функциональное состояние сердца крыс, изменяя течение в нем электрических процессов и механические свойства. По ли- тературным данным [8], реакция сердечнососудистой системы на введение азольных производных является по сути интегратив- ным ответом как на прямое действие ве- ществ на сократительный миокард и прово- дящую систему сердца, так и на опосредо- ванное влияние - через рефлекторные и гу- моральные механизмы регуляции сердечно- сосудистой системы. Вполне вероятно, что характер отмеченных в настоящей работе изменений (склонность к развитию брадикардии, нару- шение возбудимости предсердий) свидетель- ствует о преобладании в действии нового производного имидазола и бензойной кисло- ты ваготонического компонента. Имеются сведения, согласно которым азольные произ- водные влияют на периферические адрено- рецепторы, оказывая выраженное адрено- блокирующее действие [9, 10]. Возбуждение I1-имидазолиновых рецеп- торов в вентролатеральном отделе продолгова- того мозга приводит к подавлению активности симпатических преганглионарных нейронов промежуточной зоны спинного мозга, что со- провождается угнетением активности симпа- тической нервной системы с уменьшением вы- свобождения катехоламинов из окончаний симпатических нейронов, уменьшением сим- патической импульсации, идущей к сосудам и сердцу. Проявляется это снижением тонуса ре- зистивных сосудов, снижением артериального давления и общего периферического сопро- тивления сосудов, умеренным уменьшением частоты сердечных сокращений, уменьшением выделения адреналина из мозгового вещества надпочечников, улучшением электрической стабильности миокарда [10]. Таким образом, дальнейшее исследова- ние по синтезу фармацевтических препара- тов с предполагаемыми кардиотропными свойствами должно вестись в направлении уменьшения их токсичности и повреждаю- щего действия на миокард и проводящую систему сердца. Заключение Гидрохлорид 4-(2-метил-1H-имидазол- 1-ил-метил)-бензойной кислоты оказывает негативное влияние на функциональное со- стояние сердца крыс, на что указывают из- менения характерных параметров электро- кардиограммы.
×

About the authors

Elena Nikolaevna Batanova

Samara State University

Email: elena-batanova@mail.ru
443011, Russia, Samara, Academic Pavlov Str., 1

Ruslan Anasovich Zainulin

Samara State University

Email: tedd@mail333.com
443011, Russia, Samara, Academic Pavlov Str., 1

Irina Dmitrievna Romanova

Samara State University

Email: romanova_id@mail.ru
443011, Russia, Samara, Academic Pavlov Str., 1

References

  1. Большая медицинская энциклопедия // М.: Советская энциклопедия, 1978. Т. 9. 80 с.
  2. Дьенг Б., Николаев А. Я. Оценка гепатотоксического действия некоторых хлорнитропроизводных 2-хлор-3-нитробензойной кислоты // Вопросы медицинской химии. 1983. Т. 29. № 6. С. 113-117.
  3. Ernsberger P. The II-Imidazoline receptor and its cellular signaling pathways // ArmNYAcadSci. 1999. Vol. 881. P. 35-53.
  4. Батанова Е. Н., Зайнулин Р. А., Романова И. Д. Влияние гидрохлорида 4-(2метил-1н-имидазол-1-ил-метил)-бензойной кислоты на функциональное состояние сердца крыс // Вестник молодых ученых и специалистов Самарского государственного университета. 2014. № 2 (5). С. 7-11.
  5. Зудбинов Ю. И. Азбука ЭКГ и боли в сердце. Ростов-на-дону: Феникс, 2014. 147 с.
  6. Чазов Е. И., Боголюбов В. М. Нарушения ритма сердца. М.: Медицина, 1972. 248 с.
  7. Шилов А. М., Мельник М. В. Диагностика, профилактика и лечение синдрома удлинения Q-T интервал: методическая рекомендация. Москва, 2001. 28 с.
  8. Фатенков В. Н Биомеханика сердца в эксперименте и клинике. М.: Медицина, 1990, 160 с.
  9. Манухин Б. Н. Физиология адренорецепторов. М.: Наука, 1968. 236 с.
  10. Хаютин В. М. Развитие представления о функции кардио-аортальной и синокаротидных зон // Физиол. журн. СССР. 1967. Т. 53. № 11. С. 1469-1475.

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML

Copyright (c) 2015 Proceedings of young scientists and specialists of the Samara University

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-ShareAlike 4.0 International License.

Proceedings of young scientists and specialists of the Samara University

ISSN 2782-2982 (Online)

Publisher and founder of the online media, journal: Samara National Research University, 34, Moskovskoye shosse, Samara, 443086, Russian Federation.

The online media is registered by the Federal Service for Supervision of Communications, Information Technology and Mass Communications, registration number EL No. FS 77-86495 dated December 29, 2023

Extract from the register of registered media

Regulation of the online media

Editor-in-chief: Andrey B. Prokof'yev, Doctor of Science (Engineering), associate professor,
head of the Department of Aircraft Engine Theory

2 issues a year

0+. Free price. 

Editorial address: building 22a, room 513, Soviet of Young Scientists and Specialists, 1, Academician Pavlov Street, Samara, 443011, Russian Federation.

Address for correspondence: room 513, building 22a, 34, Moskovskoye shosse, Samara, 443086, Russian Federation.

Tel.: (846) 334-54-43

e-mail: smuissu@ssau.ru

Domain name: VMUIS.RU (Domain ownership certificate), Internet email address: https://vmuis.ru/smus.

The previous certificate is a printed media, the journal “Bulletin of Young Scientists and Specialists of Samara University”, registered by the Office of the Federal Service for Supervision of Communications, Information Technologies and Mass Communications in the Samara Region, registration number series PI No. TU63-00921 dated December 27, 2017.

© Samara University

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies