INFLUENCE OF THE HYDROCHLORIDE 4-(2-METHYL-1Н-IMIDAZOL-1- YL-METHYL)-BENZOIC ACIDS AND ITS PRECURSORS ON THE FUNCTIONAL CONDITION OF RATS HEART

Abstract

In the present work, presented the results of experiments, in which influence of solutions of a hydrochloride 4-(2-methyl-1H-imidazol-1-yl-methyl)-benzoic acids and its precursors (imidazole and benzoic acid) on a functional condition of rat heart was studied. The parametres of the electrocardiogram like size of waves P, R, duration of intervals R-R, P-Q, Q-T, complex QRS, and heart rate were studied.

Full Text

Деятельность сердечно-сосудистой си- стемы обеспечивает непрерывную циркуля- цию крови в организме в постоянно изме- няющихся условиях внешней и внутренней среды. лагодаря кровообращению достигается интеграция различных функций организма и его участие в различных адаптационных про- цессах. Сердце за счет своей нагнетательной деятельности обеспечивает продвижение кро- ви по сосудам. Его гемодинамическая произ- водительность является одним из решающих факторов, определяющим интенсивность кро- вотока и, следовательно, уровень снабжения органов и тканей кислородом и питательными веществами. Сбои в сердечной деятельности влекут за собой серьезные последствия для всего организма. Вещества, содержащие в структуре своих молекул азольное кольцо, обладают рядом регулирующих действий на сердечно- © Батанова Е. Н., Зайнулин Р. А., Романова И. Д., 2015. Батанова Елена Николаевна (elena-batanova@mail.ru), магистрант биологического факультета; Зайнулин Руслан Анасович (tedd@mail333.com), доцент кафедры физиологии человека и животных; Романова Ирина Дмитриевна (romanova_id@mail.ru) доцент кафедры физиологии человека и животных Самарского государственного университета, 443011, Россия, г. Самара, ул. Академика Павлова, 1. сосудистую систему, таких как гипотензив- ное, аритмическое и инотропное, но, в то же время, являются достаточно токсичными. Результаты экспериментальных исследова- ний и клинические наблюдения показали, что такие соединения могут вызывать нега- тивные реакции у человека и животных в ви- де нарушений сердечно-сосудистой системы. Экспериментально было доказано, что имидазол оказывает возбуждающее действие на центральную нервную систему, угнетает кортикальные нейроны, облегчает нервно- мышечную передачу (увеличивает вероят- ность высвобождения медиатора), понижает температуру, усиливает действие анальгети- ков и анестетиков, увеличивает силу сердеч- ных сокращений, подавляя секрецию желу- дочного сока. Действие имидазола связыва- ют с его активирующим влиянием на фосфо- диэстеразу - фермент, разрушающий цикли- ческий 3´, 5´-аденозинмонофосфат [1]. Известно также, что производные бен- зойной кислоты нашли широкое применение в медицинской практике в качестве лекарствен- ных препаратов. Среди них известны соедине- ния, обладающие антисептическим, антибла- стоидным, противовоспалительным, противо- язвенным, психотропным, антибактериальным и другими свойствами [2]. Предполагается, что определенную роль в активности исследуемого вещества играют имидазолиновые рецепторы. Активация имидазолиновых рецепто- ров приводит к увеличению синтеза арахи- доновой кислоты и ингибированию Na+ / H+- ионообменных каналов. Есть основания предполагать, что имидазолиновые рецепто- ры относятся к семейству нейроцитокиновых [3]. Активация центральных I1-рецепторов приводит к снижению артериального давле- ния и уменьшению частоты сердечных со- кращений вследствие центрального подав- ляющего воздействия на симпатическую нервную систему. Таким образом, по своей функции они аналогичны центральным a2- адренорецепторам продолговатого мозга и рядом авторов рассматриваются как алло- стерическая модификация a2-рецептров [3]. Имидазолиновые рецепторы разных типов локализованы в центральной и пери- ферической нервной системе, а также в сердце, почках, желудке, поджелудочной железе, печени, толстом кишечнике, плацен- те, предстательной железе. Эти рецепторы вовлечены в реакции сердечно-сосудистой системы, регуляцию внутриглазного давле- ния, контроль секреции соляной кислоты в желудке, высвобождение инсулина, модуля- цию ноцицептивных ответов. Целью настоящего исследования было изучение влияния гидрохлорида 4-(2-метил- 1Н-имидазол-1-ил-метил)-бензойной кисло- ты и его прекурсоров (имидазола и бензой- ной кислоты) на функциональное состояние сердца крысы. Ранее мы исследовали биоло- гическое действие гидрохлорида 4-(2-метил- 1Н-имидазол-1-ил-метил)-бензойной кисло- ты разной концентрации [4]. Условия и методы исследования Исследования проводили на 18 нелинейных половозрелых самках крыс массой 230- 260 г, наркотизированных нембуталом (72 мг/кг внутрибрюшинно). Животных делили на три опытные группы по 6 животных в каждой для изучения биологического действия трех различных веществ: 10-4 М растворов гидрохлорида 4-(2-метил-1Н-имидазол-1-ил-метил)- бензойной кислоты, имидазола и бензойной кислоты. Растворы веществ вводили внутри- брюшинно в объеме 1 мл. В качестве контро- ля экспериментальным животным делали внутрибрюшинные инъекции физиологиче- ского раствора в том же объеме. У всех животных регистрировали элек- трокардиограмму (ЭКГ) на фоне действия исследуемых веществ через 5, 10, 15, 20, 25 и 30 минут после начала эксперимента. Запись ЭКГ проводили на электрокардиографе Аль- тон - 03М2 при помощи стальных игольча- тых электродов. Определяли следующие показатели электрической активности сердца крыс: ве- личину зубцов P, R, продолжительность ха- рактерных интервалов R-R, P-Q, Q-Т, ком- плекса Q-R-S, а также частоту сердечных сокращений. По динамике колебаний вре- менных и амплитудных параметров кривой электрической активности сердечной мыш- цы судили о кардиотропных свойствах ис- следуемого соединения. Полученные экспе- риментальные данные обрабатывали стати- стически с помощью пакета программ Sigma Stat 12.0. Все данные представлены как средние арифметические значения. Для по- строения графиков пользовались программ- ным пакетом Sigma Plot. Статистически значимым считались изменения с уровнем значимости р < 0,05. Результаты и их обсуждение Анализ ЭКГ, зарегистрированных при введении 10-4 М раствора гидрохлорида 4-(2- метил-1Н-имидазол-1-ил-метил)-бензойной ки- слоты (рис. 1), позволил выявить характерные изменения амплитудных и временных параметров. Частота сердечных сокращений имела тенденцию уменьшаться, статистически значимые изменения зарегистрированы на 5-й и 25-й минутах эксперимента и составили 7,5 ± 2,2 % (р < 0,01) и 8,5 ± 2,6 % (р < 0,01) соответственно. Величина зубца R, отражающего распространение возбуждения по основанию желудочков сердца, имела тенденцию к уве- личению. Максимальные статистически зна- чимые изменения зарегистрированы на 5-й и 25-й минутах и составили 9,5 ± 4,4 % (р < 0,05) и 24,0 ± 10,0 % (р < 0,05) соответственно. В свою очередь зубец Р, отражаю- щий возбуждение предсердий сердца, увели- чивался в ходе всего эксперимента. Макси- мальные изменения наблюдались на 15-й минуте и составили 45,5 ± 19,3 % (р < 0,05). Интервал R-R имел тенденцию к увеличе- нию, статистически значимые изменения выявлены на 25-й и 30-й минутах и составили 7,5 ± 2,5 % (р < 0,01) и 5,6 ± 3,3 % (р < 0,05). Продолжительность интервала Q-T увеличивалась, максимальные изменения состави- ли 28,8 ± 13,3 % (р < 0,05) на 15-й минуте и 23,0 ± 10,5 % (р < 0,05). В следующих сериях экспериментов изучались кардиотропные эффекты прекурсо- ров исследуемого соединения: имидазола и бензойной кислоты, растворы которых тести- ровались в концентрации 10-4 М. При тестировании 10-4 М раствора имида- зола (рис. 2) выявлены следующие изменения. Частота сердечных сокращений увеличилась на 30-й минуте эксперимента. Изменения составили 12,2 ± 4,2 % (р <0 ,05). Зубец R увеличивался в ходе всего эксперимента. Статистически значимые изменения составили 24,3 ± 10,8 % (р < 0,05) на 10-й минуте, 17,8 ± 6,7 % (р < 0,05) на 15-й минуте, 20,1 ± 6,9 % (р < 0,05) на 20-й минуте, 18,7 ± 4,9 % (р < 0,01) на 25-й минуте и 20,1 ± 4,1 % (р < 0,001) на 30-й минуте экспе- римента. Это может свидетельствовать о нарушении распространения возбуждения по наружной поверхности желудочков. Величина зубца Р в целом увеличивалась. Максимальное статистически значимое изменение зарегистри- ровано на 5-й минуте и составило 9,8 ± 2,3 % (р < 0,01). Интервал Q-R-S также претерпевал изменения в сторону увеличения. Максималь- ные изменения наблюдались на 30-й минуте и составили 17,9 ± 20,1 % (р < 0,05). При исследовании действия 10-4 М раствора бензойной кислоты наблюдались сле- дующие изменения (рис 3). Частота сердечных сокращений имела тенденцию к увеличению и достигла статистически значимых результатов на 15-й, 20-й, 25-й и 30-й минутах эксперимен- та. Изменения составили 26,9 ± 10,6 % (р < 0,05), 35,0 ± 14,5 % (р < 0,05), 37,0 ± 15,1 % (р < 0,05) и 35,8 ± 15 % (р < 0,05) соответственно. Зубец Р уменьшался в ходе всего экспери- мента, однако значимые изменения отмечены на 10-й, 15-й, 25-й и 30-й минутах эксперимен- та и составили на 10-й минуте 69,3 ± 22,9 % (р < 0,05), на 15-й минуте 82,4 ± 15,5 % (р < 0,001), на 25-й минуте 83,5 ± 16,5 % (р < 0,001) и на 30-й минуте 84,2 ± 15,8 % (р < 0,001). Примечание. Отличия от исходного уровня статистически достоверны с уровнем значимости: * - р < 0,05; ** - р < 0,01. Рис 1. Динамика изменений показателей электрической активности сердца на фоне действия 10-4 М раствора гидрохлорида 4-(2-метил-1H-имидазол-1-ил-метил)-бензойной кислоты Примечание. Отличия от исходного уровня статистически достоверны с уровнем значимости: * - р < 0,05; ** - р < 0,01; *** - р < 0,001. Рис 2. Динамика изменений показателей электрической активности сердца на фоне действия 10-4 М раствора имидазола Примечание. Отличия от исходного уровня статистически достоверны с уровнем значимости: * - р <0,05; *** - р <0,001. Рис 3. Динамика изменений показателей электрической активности сердца на фоне действия 10-4 М раствора бензойной кислоты (в % от исходного уровня) Анализ экспериментальных данных, полученных при изучении влияния гидро- хлорида 4-(2-метил-1Н-имидазол-1-ил-метил)- бензойной кислоты на функциональное со- стояние сердца крыс, позволил выявить из- менения как амплитудных, так и временных параметров ЭКГ. Сложный характер изменений желу- дочкового комплекса Q-R-S, возможно, свя- зан с тем, что охват возбуждением желудоч- ков осуществляется посредством последова- тельной передачи возбуждения по элементам проводящей системы сердца [5]. Тенденция увеличения частоты сердеч- ных сокращений в сочетании с урежением продолжительности сегмента P-Q, который соответствует проведению возбуждения че- рез атрио-вентрикулярный узел, может сви- детельствовать о нарушениях ритма сердеч- ной деятельности. Первое исследуемое нами вещество вызывало колебания величины желудочко- вого комплекса. Изменение амплитуды зуб- ца R может свидетельствовать о нарушении распространения возбуждения по наружной поверхности желудочков. Величина зубца Р, представляющего собой суммационное ото- бражение прохождения синусового импульса по проводящей системе предсердий, изменя- лась нестабильно. В практической кардиоло- гии подобная динамика изменений зубцов желудочкового комплекса встречается при некоторых патологических состояниях, ха- рактеризующихся снижением сократитель- ной функции миокарда [6]. Продолжительность интервала Q-T, от- ражающего электрическую систолу сердца, стабильно увеличивалась, что является отра- жением развивающейся на фоне действия ве- щества синусовой брадикардии. Также хорошо известно, что интервал Q-T может удлиняться при применении блокаторов Na+-каналов, в частности новокаинамида, который является производным бензойной кислоты [7]. Подводя итог всему вышесказанному, можно сделать вывод о том, что гидрохлорид 4-(2-метил-1Н-имидазол-1-ил-метила)-бен- зойной кислоты оказывает негативное влия- ние на функциональное состояние сердца крыс, изменяя течение в нем электрических процессов и механические свойства. По ли- тературным данным [8], реакция сердечнососудистой системы на введение азольных производных является по сути интегратив- ным ответом как на прямое действие ве- ществ на сократительный миокард и прово- дящую систему сердца, так и на опосредо- ванное влияние - через рефлекторные и гу- моральные механизмы регуляции сердечно- сосудистой системы. Вполне вероятно, что характер отмеченных в настоящей работе изменений (склонность к развитию брадикардии, нару- шение возбудимости предсердий) свидетель- ствует о преобладании в действии нового производного имидазола и бензойной кисло- ты ваготонического компонента. Имеются сведения, согласно которым азольные произ- водные влияют на периферические адрено- рецепторы, оказывая выраженное адрено- блокирующее действие [9, 10]. Возбуждение I1-имидазолиновых рецеп- торов в вентролатеральном отделе продолгова- того мозга приводит к подавлению активности симпатических преганглионарных нейронов промежуточной зоны спинного мозга, что со- провождается угнетением активности симпа- тической нервной системы с уменьшением вы- свобождения катехоламинов из окончаний симпатических нейронов, уменьшением сим- патической импульсации, идущей к сосудам и сердцу. Проявляется это снижением тонуса ре- зистивных сосудов, снижением артериального давления и общего периферического сопро- тивления сосудов, умеренным уменьшением частоты сердечных сокращений, уменьшением выделения адреналина из мозгового вещества надпочечников, улучшением электрической стабильности миокарда [10]. Таким образом, дальнейшее исследова- ние по синтезу фармацевтических препара- тов с предполагаемыми кардиотропными свойствами должно вестись в направлении уменьшения их токсичности и повреждаю- щего действия на миокард и проводящую систему сердца. Заключение Гидрохлорид 4-(2-метил-1H-имидазол- 1-ил-метил)-бензойной кислоты оказывает негативное влияние на функциональное со- стояние сердца крыс, на что указывают из- менения характерных параметров электро- кардиограммы.