EFFECT OF 1H-BENZIMIDAZOLE-2-YL-METHANOL ON THE FUNCTIONAL ACTIVITY OF THE RAT HEART

Full Text

Сердечно-сосудистые заболевания являются ведущей причиной высокой смертности и одним из основных факторов снижения качества жизни. Для лечения сердечно-сосудистых заболеваний применяются различные лекарственные препараты и постоянно осуществляется разработка новых. Одним из возможных кандидатов на роль такого препарата является 1H–бензимидазол–2–ил–метанол, который является химическим производным бензимидазола и синтезирован на кафедре неорганической химии Самарского университета.

Среди всех известных азотсодержащих гетероциклов бензимидазольный фрагмент признан необходимым и хорошо известным составляющим биологически важных молекул в фармацевтической химии [1]. Бензимидазольное ядро встречается во множестве природных соединений и имеет большое значение в медицинской химии. Благодаря своим выдающимся фармакологическим свойствам бензимидазолы стали важным фармакофором при разработке лекарств и прошли скрининг на широкий спектр биологической активности [2].

Производные бензимидазола обладают широким спектром биологической активности, включая противоопухолевую, антипролиферативную, антипаразитарную, антиоксидантную,  противовирулентную, антимикобактериальную, антигиперлипидемическую и др.

Некоторые производные бензимидазола обладают и кардиопротекторным действием. В частности, это было обнаружено во время эксперимента с фабомотизолом, которое является действующим веществом препарата Афобазол. Афобазол предотвращал развитие патологического ремоделирования миокарда, поддерживал его инотропную функцию, снижал уровень в плазме крови натрийуретического пептида головного мозга, известного как биохимический маркер хронической сердечной недостаточности. В миокарде афобазол подавлял сверхэкспрессию генов, индуцируемых при хронической сердечной недостаточности и оцениваемых по соответствующим уровням РНК, которые кодируют ангиотензин (AT1A-R), вазопрессин (V1A-R), и глюкокортикоидные (GR) рецепторы, а также белок Epac2. Выявленные биохимические изменения согласуются с данными о кардиопротекторном действии афобазола [3]. Данное обстоятельство послужило основанием для изучения кардиотропных свойств 1H–бензимидазол–2–ил –метанола.

Условия и методы исследования

Исследования проводили в хронических опытах на 18 нелинейных половозрелых самцах крыс массой 150 – 250 г., наркотизированных уретаном. Животных делили на 3 опытных группы по 6 животных в каждой. У всех животных регистрировали электрокардиограмму (ЭКГ) на фоне действия исследуемого соединения на 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40 и 45 минутах эксперимента. С целью исследования зависимости «доза – эффект» применяли широкий диапазон концентраций вещества от 10^-4М до 10^-8М. Растворы вещества вводили внутрибрюшинно в объеме 1 мл.

Запись ЭКГ проводили на электрокардиографе Альтон – 03 при помощи стальных игольчатых электродов во втором стандартном отведении.

В экспериментах определялось влияние вещества на основные параметры ЭКГ: продолжительность зубца P, интервалов Р-Q, Q-T, R-R и комплекса QRS, а также частоту сердечных сокращений (ЧСС).

Динамика колебаний продолжительности интервалов и изменений частоты сердечных сокращений позволили судить о кардиотропных свойствах исследуемого соединения. Для статистической обработки экспериментальных данных и построения графиков был использован программный пакет Sigma Plot. Статистически значимым считали изменения со значениями от p<0,05.

Результаты и их обсуждение

Анализ электрокардиограмм, зарегистрированных после введения исследуемого соединения, дал возможность сделать выводы о характере изменений временных параметров ЭКГ.

На рис. 1 показаны изменения частоты сердечных сокращений.

Рис.1 Динамика изменений частоты сердечных сокращений на фоне действия 10^-8 М, 10^-6 М и 10^-4 М растворов 1H–бензимидазол–2–ил–метанола. (в % от исходного уровня).

При введении раствора 1H–бензимидазол–2–ил–метанола в концентрации 10^-4 М ЧСС имела тенденцию к снижению. Статистически значимые значения были достигнуты на 35, 40 и 45 минутах и составили 6,89 ± 2,30 % (p<0,05); 7,84 ± 1,96 % (p<0,01) и 6,35 ± 1,59 % (p<0,01).

При действии исследуемого соединения в более низких концентрациях статистически значимых изменений ЧСС не отмечалось.

На рис. 2 показаны изменения продолжительности интервала R-R.

Рис. 2. Динамика изменений интервала R-R на фоне действия 10^-8 М, 10^-6 М и 10^-4 М растворов 1H–бензимидазол–2–ил–метанола (в % от исходного уровня).

При введении раствора 1H–бензимидазол–2–ил–метанола в концентрации 10^-4 М происходило увеличение длительности интервала R-R на 35, 40 и 45 минутах. Изменения составили 4,25 ± 1,42 % (p<0,05); 6,34 ± 1,59 % (p<0,01) и 5,02 ± 1,26 % (p<0,01) соответственно.

На фоне действия растворов в концентрациях 10^-6 М и 10^-8 М статистически значимых изменений не обнаружено.

На рис. 3 показаны изменения продолжительности  интервала P-Q.

Рис. 3. Динамика изменений интервала P-Q на фоне действия 10^-8 М, 10^-6 М и 10^-4 М растворов 1H–бензимидазол–2–ил–метанола (в % от исходного уровня).

На фоне действия раствора 1H–бензимидазол–2–ил–метанола в концентрации 10^-4 М интервал P-Q удлинялся на 5, 10, 15, 25, 30 и 35 минутах эксперимента. Изменения составили 4,30 ± 1,43% (p<0,05); 4,30 ± 1,43% (p<0,05); 7,62 ± 2,54 % (p<0,05); 12,95 ± 4,32 % (p<0,05); 11,29 ± 3,76 % (p<0,05) и 7,08 ± 1,42 % (p<0,001) по сравнению с исходным уровнем.

На фоне действия растворов в концентрациях 10^-6 М и 10^-8 М статистически значимых изменений не обнаружено.

На рис. 4 показаны изменения продолжительности интервала Q-T.

Рис. 4. Динамика изменений интервала Q-T на фоне действия 10^-8 М, 10^-6 М и 10^-4 М растворов 1H–бензимидазол–2–ил–метанола (в % от исходного уровня).

Как видно из рис. 4 статистические значимые изменения интервала Q-T отсутствуют.

На рис. 5 показаны изменения продолжительности зубца P.

Рис. 5. Динамика изменений продолжительности зубца P на фоне действия 10^-8 М, 10^-6 М и 10^-4 М растворов 1H–бензимидазол–2–ил–метанола (в % от исходного уровня).

При введении раствора 1H–бензимидазол–2–ил–метанола в концентрации 10^-4 М было выявлено увеличение длительности зубца P на 20, 25, 35 и 45 минутах эксперимента. Изменения составили 10,63 ± 3,54 % (p<0,05); 16,96 ± 5,65 % (p<0,05); 12,39 ± 4,13 % (p<0,05) и 14,15 ± 4,72 % (p<0,05)  соответственно.

При действии растворов исследуемого соединения в концентрациях 10^-6 М и 10^-8 М продолжительность зубца P статистически значимых изменений не достигала.

На рис. 6 показаны изменения продолжительности комплекса QRS.

Рис. 6. Динамика изменений комплекса QRS на фоне действия 10^-8 М, 10^-6 М и 10^-4 М растворов  1H–бензимидазол–2–ил–метанола (в % от исходного уровня).

Как видно из данного рисунка, статистические значимые изменения продолжительности комплекса QRS отсутствуют.

Обсуждение полученных результатов

Анализ экспериментальных данных, полученных при изучении влияния 1Н-бензимидазол-2–ил–метанола на функциональное состояние сердца крысы, позволил выявить изменения основных временных параметров ЭКГ.

Как показали проведенные исследования, 1Н-бензимидазол-2–ил–метанол вызывал изменение некоторых параметров ЭКГ в концентрации 10^-4 моль/л. Так, наблюдалось уменьшение частоты сердечных сокращений и увеличение интервала RR. Данный интервал характеризует продолжительность одного кардиоцикла, используется для расчета частоты сердцебиений и позволяет оценить степень проявления автоматизма. Полученные нами данные могут свидетельствовать о тенденции развития брадикардии.

Интервал PQ в экспериментах увеличивался. Данный интервал соответствует времени прохождения электрического импульса по предсердиям и атриовентрикулярному узлу до миокарда желудочков [4]. Причины удлинения интервала PQ могут быть вызваны ухудшением проводимости АВ-узла.

Продолжительность зубца P также увеличивалась. Данный зубец отражает деполяризацию правого и левого предсердий [5]. Продолжительность зубца Р характеризует скорость проведения возбуждения по предсердиям. В норме она составляет не более 0,1 с. При увеличении продолжительности зубца Р выше нормы диагностируют предсердную блокаду [4].

Таким образом, характер изменений, отмеченных в данной работе, можно связать с преобладанием в действии исследованного соединения отрицательного хронотропного эффекта, что проявляется в замедлении ритма сердечных сокращений [6]. Данный эффект может быть опасен при брадикардии, повышая риск смерти от остановки сердца, но может быть перспективным при лечении тахикардии. Неизвестно, как данное вещество влияет на другие системы организма, что не дает возможности делать чёткие прогнозы о возможности использования его для фармакотерапевтической коррекции различных нарушений деятельности сердечно - сосудистой системы. Поэтому, требуется дальнейшее исследование фармакологических свойств данного химического соединения.

Заключение

Таким образом, в данном исследовании было продемонстрировано, что 1H–бензимидазол–2–ил–метанол оказывает отрицательный хронотропный эффект, на что указывают характерные изменения параметров электрокардиограммы.

Благодарности

Авторы выражают признательность профессору кафедры неорганической химии Самарского университета Зое Петровне Белоусовой за 1H–бензимидазол–2–ил–метанол, любезно предоставленный для исследований.

About the authors

Maya Ivchenko

Author for correspondence.
Email: mayya.ivchenko.01@mail.ru
Russian Federation

References

Supplementary files