EFFECT OF 1-((4-NITROPHENYL)SULFONYL)-1H-1,2,4-TRIAZOLE ON THE FUNCTIONAL ACTIVITY OF THE RAT HEART

Abstract

This work demonstrates the results of experiments in which the effect of1-((4-nitrophenyl)sulfonyl)-1H-1,2,4-triazole on the functional state of the heart of rats was studied. Such basic parameters of the rat ECG were studied as the duration of the P wave, P-Q, Q-T, R-R intervals, the QRS complex, as well as heart rate.

Full Text

Сердечнососудистые заболевания занимают первое место среди причин заболеваемости, инвалидизации и смертности населения. До сих пор актуальной является проблема не только их лечения, но и профилактики возникновения [1]. Поэтому много сил и средств вкладывается в разработку лекарственных препаратов, действующих на сердце и сосуды. Одним из возможных кандидатов на роль такого препарата является 1-((4-нитрофенил)сульфонил)-1Н-1,2,4-триазол, который является химическим производным триазола и синтезирован на кафедре неорганической химии Самарского университета.

Триазолы проявляют различную изомерию, в зависимости от расположения атомов азота внутри кольца [2]. Среди азотсодержащих гетероциклических соединений синтезированы триазолы, нашедшие фармакологическое применение. Исследование 1,2,4-триазолов и их производных занимает важное место в химии гетероциклических соединений. Химия производных 1,2,4-триазола значительно ускорилась после разработки нескольких простых и удобных методов синтеза химических соединений с ожидаемой биологической активностью [3].

Присутствие трех атомов азота в структуре триазолов предоставляет возможности для множества структурных модификаций с получением новых терапевтических препаратов. 

Таким образом, триазолы являются важной платформой в медицинской химии, которые играют ключевую роль в различных биологических механизмах, связанных с инфекциями, раком, судорогами, воспалением, нейродегенерацией и окислительным стрессом [4]. Данное обстоятельство послужило основанием для изучения кардиотропных свойств 1-((4-нитрофенил)сульфонил)-1Н-1,2,4-триазола.

Условия и методы исследования

Исследования проводили в хронических опытах на 18 нелинейных половозрелых самцах крыс массой 150 – 250 г., наркотизированных уретаном. Животных делили на 3 опытных группы по 6 животных в каждой. У всех животных регистрировали электрокардиограмму (ЭКГ) на фоне действия исследуемого соединения в течение 1 часа с интервалами в 5 минут. С целью исследования зависимости «доза – эффект» применяли широкий диапазон концентраций вещества от 10^-3 М до 10^-5 М. Растворы вещества вводили внутрибрюшинно в объеме 1 мл.

Запись ЭКГ проводили на электрокардиографе Альтон – 03 при помощи стальных игольчатых электродов во втором стандартном отведении.

В экспериментах определялось влияние вещества на основные параметры ЭКГ: продолжительность зубца P, интервалов Р-Q, Q-T, R-R и комплекса QRS, а также частоту сердечных сокращений (ЧСС).

Динамика колебаний продолжительности интервалов и изменений частоты сердечных сокращений позволили судить о кардиотропных свойствах исследуемого соединения. Для статистической обработки экспериментальных данных и построения графиков был использован программный пакет Sigma Plot. Статистически значимым считали изменения со значениями от p <0,05.

Результаты и их обсуждение

Анализ электрокардиограмм, зарегистрированных после введения исследуемого соединения, дал возможность сделать выводы о характере изменений временных параметров ЭКГ.

На рисунке 1 показаны изменения частоты сердечных сокращений.

Рис.1 Динамика изменений частоты сердечных сокращений на фоне действия 10^-5 М, 10^-4 М и 10^-3 М растворов 1-((4-нитрофенил)сульфонил)-1H-1,2,4-триазола (в % от исходного уровня)

При введении 1-((4-нитрофенил)сульфонил)-1H-1,2,4-триазола в концентрации 10^-3 моль/л ЧСС имела тенденцию к увеличению. Статистически значимое изменение наблюдалось на 55 минуте и составило 7,950±2,565% (p<0,05).

На фоне действия растворов в концентрации 10^-4 и 10^-5 моль/л статистически значимых изменений не выявлено.

На рисунке 2 показаны изменения продолжительности
интервала R-R.

Рис. 2. Динамика изменений интервала R-R на фоне действия 10^-5 М, 10^-4 М и 10^-3 М растворов 1-((4-нитрофенил)сульфонил)-1H-1,2,4-триазола (в % от исходного уровня).

При введении 1-((4-нитрофенил)сульфонил)-1H-1,2,4-триазола в концентрации 10^-3 моль/л интервал R-R имел тенденцию к уменьшению. Статистически значимое изменение наблюдалось на 55 минуте и составило 9,653±3,575% (p<0,05).

На фоне действия растворов в концентрации 10^-4 и 10^-5 моль/л статистически значимых изменений не выявлено.

На рисунке 3 показаны изменения продолжительности
интервала P-Q.

Рис. 3. Динамика изменений интервала P-Q на фоне действия 10^-5 М, 10^-4 М и 10^-3 М растворов 1-((4-нитрофенил)сульфонил)-1H-1,2,4-триазола (в % от исходного уровня).

При введении 1-((4-нитрофенил)сульфонил)-1H-1,2,4-триазола в концентрации 10^-3 моль/л интервал P-Q имел тенденцию к увеличению. Статистически значимые изменения наблюдались на 45, 50 и 60 минутах и составили 33,824±12,080% (p<0,05), 45,588±16,281% (p<0,05), 58,088±20,746% (p<0,05) соответственно.

На фоне действия растворов в концентрации 10^-4 и 10^-5 моль/л статистически значимых изменений не выявлено.

На рисунке 4 показаны изменения продолжительности
интервала Q-T.

Рис. 4. Динамика изменений интервала Q-T на фоне действия 10^-5 М, 10^-4 М и 10^-3 М растворов 1-((4-нитрофенил)сульфонил)-1H-1,2,4-триазола (в % от исходного уровня).

При введении 1-((4-нитрофенил)сульфонил)-1H-1,2,4-триазола в концентрации 10^-3 моль/л интервал Q-T имел тенденцию к уменьшению. Статистически значимые изменения наблюдались на 1 и 60 минутах и составили 16,568±5,616% (p<0,05), 24,260±5,776% (p<0,01) соответственно.

На фоне действия растворов в концентрации 10^-4 и 10^-5 моль/л статистически значимых изменений не выявлено.

На рисунке 5 показаны изменения продолжительности зубца P.

Рис. 5. Динамика изменений продолжительности зубца P на фоне действия 10^-5 М, 10^-4 М и 10^-3 М растворов 1-((4-нитрофенил)сульфонил)-1H-1,2,4-триазола (в % от исходного уровня).

При введении 1-((4-нитрофенил)сульфонил)-1H-1,2,4-триазола в концентрации 10^-3 моль/л зубец Р имел тенденцию к увеличению. Статистически значимое изменение наблюдалось на 60 минуте и составило 37,778±12,186% (p<0,05).

На фоне действия растворов в концентрации 10^-4 и 10^-5 моль/л статистически значимых изменений не выявлено.

На рисунке 6 показаны изменения продолжительности
комплекса QRS.

Рис. 6. Динамика изменений комплекса QRSна фоне действия 10^-5 М, 10^-4 М и 10^-3 М растворов 1-((4-нитрофенил)сульфонил)-1H-1,2,4-триазола (в % от исходного уровня).

При введении 1-((4-нитрофенил)сульфонил)-1H-1,2,4-триазола в концентрации 10^-3 моль/л комплекс QRS имел тенденцию к уменьшению. Статистически значимые изменения наблюдались на 1, 20 и 25 минутах и составили 21,495±8,598% (p<0,05), 21,495±7,677% (p<0,05) и 35,514±8,879%(p<0,01) соответственно.

На фоне действия растворов в концентрации 10^-4 и 10^-5 моль/л статистически значимых изменений не выявлено.

Обсуждение полученных результатов

Анализ экспериментальных данных изучения влияния1-((4-нитрофенил)сульфонил)-1H-1,2,4-триазола на сердечную функцию у крыс показал изменения основных параметров ЭКГ.

При введении данного соединения в концентрации 10^-³ моль/л наблюдалась тенденция к учащению сердцебиения и сокращению интервала R-R, отражающего продолжительность сердечного цикла.

Интервал P-Q, который находится между началом зубца P и началом комплекса QRS, является индикатором внутрипредсердной проводимости и задержки возбуждения в атриовентрикулярном (AV) узле. Удлинение этого интервала указывает на замедленное прохождение импульса через AV-узел, что может свидетельствовать о более длительном времени передачи возбуждения от предсердий к желудочкам. Вероятно, вещество оказывает двойственное действие, одновременно стимулируя предсердия и замедляя проводимость в AV-узле  [5].

Зубец P на ЭКГ отображает деполяризацию предсердий, что инициирует их сокращение, или предсердную систолу. Увеличение продолжительности зубца P может указывать на замедление проводимости импульса. Сокращение продолжительности комплекса QRS на ЭКГ может возникать по разным причинам, связанным с влиянием на электрические сигналы сердца. Частичная или полная блокада одной из ветвей пучка Гиса способна уменьшить продолжительность комплекса QRS [6].

Сочетание увеличения частоты сердечных сокращений, сокращения интервала R-R и сокращения продолжительности комплекса QRS, вероятно, указывает на развитие тахикардии под влиянием исследуемого вещества.

Изменения, зафиксированные в исследовании (включая тахикардию), могут быть связаны с положительным хронотропным эффектом данного соединения.

Таким образом, изучаемое вещество, вероятно, оказывает комплексное воздействие на сердечную деятельность, одновременно активируя симпатическую систему, усиливая проводимость в желудочках и замедляя проводимость через AV-узел. Тем не менее, выявленные эффекты не позволяют однозначно судить о его возможной пользе или вреде, а также о его потенциале в качестве лекарственного средства.

Заключение

Таким образом, в данном исследовании было продемонстрировано, что 1-((4-нитрофенил)сульфонил)-1H-1,2,4-триазол обладает положительным хронотропным эффектом, на что указывают характерные изменения параметров электрокардиограммы.