НЕГОРМОНАЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ ГОРМОНА ГИПОТАЛАМУСА ТИРОЛИБЕРИНА

Аннотация

В статье обобщены литературные данные, касающиеся характеристики и распределения тиролиберина и его рецепторов в организме. Рассмотрены основные физиологические негормональные функции данного пептида, его нейротрансмиттерные и нейромодуляторные эффекты, а также представлены результаты испытаний тиролиберина в качестве лекарственного средства для лечения различного типа расстройств.

Полный текст

Тиролиберин (L-пироглутамил-L-гис- тидил-пролинамид или pGlu-His-ProNH2 или TRH) синтезируется в основном в паравен- трикулярном ядре гипоталамуса и секретиру- ется в гипоталамо-гипофизарные воротные сосуды. Его гормональная активность прояв- ляется на уровне передней доли гипофиза в виде стимуляции продукции тиреотропина и пролактина секреторными клетками [1]. Вы- свобождение тиреотропина и пролактина яв- ляется только одним из многих действий ти- ролиберина. С помощью радиоиммуноанали- за и иммуногистохимии было показано при- сутствие тиролиберина как в центральной нервной системе (коре головного мозга, гип- покампе, спинном мозге), так и в различных периферических тканях, включая поджелу- дочную железу и пищеварительную систему. Интересно, что распределение рецепторов тиролиберина является еще более широким, чем собственно гормона. В исследованиях, выполненных с использованием гомогената тканей, показано присутствие рецепторов ти- ролиберина также в переднем мозге, стволе мозга, сетчатке, спинном мозге и некоторых периферических тканях. Поведенческие дан- ные также подтверждают гипотезу о том, что тиролиберин заимодействует со своими ре- цепторами за пределами гипоталамо- гипофизарной оси [2]. © Гришина Е. И., 2015. Гришина Евгения Игоревна (eugrishina@yandex.ru), аспирант биологического факультета Самарского государственного университета, 443011, Россия, г. Самара, ул. Академика Павлова, 1. По-видимому, тиролиберин инициирует подавляющее большинство своих эффектов, взаимодействуя со своими рецепторами на поверхности клеток. Эти рецепторы относятся к суперсемейству G-белок-связываю-щих ре- цепторов (GPCR) [3]. Рецепторы тиролибери- на принадлежат к семейству метаботропных рецепторов, которые имеют 7 трансмембран- ных доменов и соединены с белком Gq11. Ак- тивация этого белка приводит к стимуляции внутриклеточной системы вторичного мес- сенджера, связанной с фосфолипазой С. Фос- фолипаза С гидролизует фосфоинозитолы клеточной мембраны и образует вторичные мессенджеры, такие как диацилглицерол и инозитол-(1,4,5)-трифос-фат (IP3). Далее диа- цилглицерол может стимулировать актив- ность протеинкиназы С, которая, в свою оче- редь, может активировать некоторые транс- крипционные факторы, например, активи- рующий белок-1 (АР-1) или модулировать действие других внутриклеточных белков с помощью фосфорилирования IP3. Последний связан с его рецептором, локализованным на эндоплазматическом ретикулюме; он активи- рует отток кальция и увеличивает уровень концентрации цитоплазматического Ca2+. Вышедшие ионы Ca2+ связываются с кальмодулином, и эти комплексы активируют Ca2+- кальмодулин-зависимую протеинкиназу, которая может влиять на активность транскрип- ционных факторов. Было показано, что взаимодействие тиролиберина со специфическими рецепторами тиролиберина может также стимулировать внутриклеточный путь митоген- активируемых протеинкиназ, которые активируют другие факторы транскрипции, такие как ETS-подобный ген-1. После связывания лиганда рецепторы тиролиберина, как и дру- гие метаботропные рецепторы, быстро десен- ситизируются и интернализируются [1, 3]. Первым клонированным рецептором тиролиберина был TRH-R1, который был обнаружен у грызунов, а затем у человека. Существует относительно высокая гомоло- гия ДНК (90 %) в гене TRH-R1 и аминокис- лот (95 %) в белке у различных видов жи- вотных. Вторым описанным рецептором ти- ролиберина был TRH-R2, который впервые был обнаружен у крыс, а затем и у других животных, но существование которого у че- ловека в настоящее время окончательно не подтверждено. Существует примерно 50 % гомологии на уровне аминокислот у TRH-R1 и TRH-R2 у животных [1]. Экспрессия TRH- R1 в мозге очень ограничена и касается в ос- новном гипоталамуса, ствола мозга и спин- ного мозга. Напротив, TRH-R2 широко рас- пространен во многих областях мозга, в том числе в коре мозжечка, коре головного мозга и ретикулярной формации [4]. Есть также регионы мозга, где локализуются оба эти ти- па рецепторов. Также был описан третий тип рецепторов тиролиберина у Xenopus laevis, но о его существовании у других видов жи- вотных до сих пор не сообщалось. Тироли- берин обладает сходной афинностью к TRH- R1 и TRH-R2 и после связывания с рецепто- ром активирует внутриклеточный сигналь- ный путь, связанный с белком Gq11. Единст- венное различие между двумя этими типами рецепторов в уровне базальной сигнальной активности, которая у TRH-R2 выше. Это может влиять на скорость десенситизации и интернализации, а затем может влиять на ход вторичной внутриклеточной связи. Ти- ролиберин вызывает биологический эффект не только с помощью систем вторичных мессенджеров; рецепторы тиролиберина, ак- тивированные G-протеинами, могут также непосредственно ингибировать К+- и Na+каналы [5]. Также было показано, что в до- полнение к специфической активности тиро- либерина на собственные рецепторы он так- же может связываться с другими рецептора- ми, такими как рецептор меланокортина [1]. При исследовании распределения рецепторов тиролиберина в организме было показано, что умеренные их уровни наблю- даются в обонятельной коре, гипоталамусе, четверохолмии, некоторых двигательных яд- рах ствола мозга, в пластинке спинного тройничного ядра pars candalis, в то время как низкие их концентрации присутствуют в коре головного мозга, полосатом теле, вен- тральном роге спинного мозга. Очень низкий уровень рецепторов наблюдается в бледном шаре и большинстве ядер дорсального тала- муса. В гипоталамусе обнаружен умеренный уровень рецепторов в переднем, латеральном и заднем ядрах, в то время как низкие уровни присутствуют в паравентрикулярном, преоп- тическом и вентромедиальном ядрах. Есть области мозга, в которых присутствует низ- кий уровень содержания пептида - тироли- берина, но большое количество рецепторов (зубчатая извилина, миндалевидное тело, дорсальный рог спинного мозга), а в других участках головного мозга - наоборот: доста- точно высокая концентрация тиролиберина и от низкого до умеренного количество его ре- цепторов (гипоталамус, стриатум, вентраль- ный рог спинного мозга). Таким образом, рецепторы тиролиберина повсеместно рас- пространены в центральной нервной систе- ме, и существуют заметные различия в кон- центрации его рецепторов в различных уча- стках последней [2]. Тиролиберин был первым идентифицированным релизинг-фактором в гипотала- мусе. Вскоре после этого стало ясно, что биологические функции тиролиберина вы- ходят далеко за пределы регулирования ти- реоидной оси. Приблизительно две трети со- держащегося в организме тиролиберина ло- кализовано за пределами гипоталамо-гипо- физарно-тиреоидной оси, что сопровождает- ся широким распределением рецепторов ти- ролиберина по всему мозгу и потенциально приводит к широкому спектру центральных стимулирующих эффектов. В связи с этим широким распространением в организме ти- ролиберин участвует в регуляции пробужде- ния, вегетативных функций, контроле цир- кадианных ритмов, эндотоксического и ге- моррагического шока, настроения, воспри- ятия боли, судорожной активности, спиналь- ной двигательной функции. После появления новых данных продолжились клинические испытания, связанные с использованием тиролиберина для лечения различных рас- стройств, включая депрессию, шизофрению, боковой амиотрофический склероз, спинно- боковую дегенерацию [1, 6]. Тиролиберин является нейротрансмиттером, который с помощью своих специфиче- ских рецепторов в центральной нервной сис- теме может вызывать различные эффекты в мозге. Он может также действовать как ней- ромодулятор, который регулирует активность ряда нейромедиаторных систем, таких как дофаминергическая, серотонинергическая, холинергическая и опиоидная системы [7]. Была описана роль тиролиберина как гомео- статического регулятора в центральной нерв- ной системе [10]. Данная функция является следствием его активности в четырех систе- мах: гипоталамо-гипофизарной нейроэндок- ринной, системе ствола мозга/среднего моз- га/спинного мозга, лимбической/кортикаль- ной и хронобиологической [1]. Тиролиберин имеет возбуждающий эф- фект в пределах всей нервной системы. В та- ламусе его воздействие на ГАМК-эрги-ческие нейроны перигеникулярного ядра или на та- ламокортикальные клетки латерального ко- ленчатого ядра приводит к деполяризации и повышению входного сопротивления мем- браны. Введение тиролиберина трансформи- рует активность этих нейронов от режима ритмичных разрядов, типично связанных с синхронизированной кортикальной активно- стью во время медленно-волнового сна, к ре- жиму единичных спайков при десинхрониза- ции кортикальной активности, что происхо- дит во время бодрствования и стадии сна с быстрыми движениями глаз [7]. В гиппокам- пе данный гормон вызывает деполяризацию мембраны и увеличивает частоту потенциа- лов действия ГАМК-эргических интернейро- нов в CA1 stratum radiatum и увеличивает ГАМК-рецептор-опосредованные спонтанные тормозные постсинаптические токи, что предполагает увеличение тиролиберином возбудимости интернейронов, способствую- щее высвобождению гамма-аминомас-ляной кислоты в этой области мозга. Тиролиберин и его аналоги увеличивают стадию бодрствова- ния и снижают период сна, а также уменьша- ют катаплексию при нарколепсии у собак. Его инъекции в гиппокамп провоцируют про- буждение от зимней спячки [8]. Было показано, что ткань спинного мозга разных видов, включая человека, со- держит значительные концентрации тироли- берина и его рецепторов. Картина локализа- ции данного пептида в спинном мозге пред- полагает вероятное участие в двигательной функции и модуляции передачи боли. Элек- трофизиологические исследования препара- тов спинного мозга показали наличие возбу- ждающих влияний тиролиберина на актив- ность мотонейронов и спинальные рефлексы, а также позволили получить данные, пред- полагающие синергетический эффект, свя- занный с одновременным введением тироли- берина и серотонина. В некоторых моделях травм спинного мозга животных введение тиролиберина позволило улучшить двига- тельную функцию. Кроме того, при его вве- дении мыши в модели наследственной атак- сии произошло улучшение двигательной функции и снижение атаксических симпто- мов. Эти результаты привели к клиническим испытаниям тиролиберина и его аналога при спинно-мозговой дегенерации [6]. Предположение о том, что влияние тиролиберина на средний и спинной мозг моду- лирует различные вегетативные функции, поддерживается многочисленными исследова- ниями, в которых введение тиролиберина или его аналогов системно, внутрицистернально или in situ приводит к таким эффектам, как стимуляция секреции желудочного сока, ци- топротекторный эффект минимизации язвы желудка, вызванной этанолом, увеличение сердечного ритма и артериального давления, секреция катехоламинов мозговым слоем над- почечников и стимуляция дыхания [6, 9-11]. Очень важной ролью тиролиберина на уровне среднего мозга и ствола мозга является регу- ляция приема воды и пищи, а также участие в терморегуляции. Так как тиролиберин инги- бирует потребление воды и пищи, было обос- нованно потенциальное его применение в ле- чении ожирения. Анорексигенные механизмы действия тиролиберина являются сложными, и экспрессия данного гормона частично стиму- лируется другими анорексигенными перифе- рическими (лептин) и центральными (про- опиомеланокортин, CART-cocaine and amphet- amine regulated transcripts, α-меланокортин) пептидами, но также подавляется орексиген- ным пептидом, нейропептидом Y. Другая биологическая роль тиролибе- рина - это поддержание гомеостаза в цен- трах терморегуляции, которые чувствитель- ны к холоду и гипертермии. Терморегули- рующая особенность тиролиберина является важной не только с биологической точки зрения (роль тиролиберина в зимней спячке), но также может быть использована в клини- ческой практике для восстановления темпе- ратуры тела после лечения определенными препаратами, которые могут вызывать гипо- термию (например, барбитураты, хлорпро- мазин, алкоголь, морфин, нейротензин) [1]. Многие эффекты тиролиберина связа- ны с его системами, локализованными в лимбической и кортикальной областях [6]. Существуют убедительные доказательства в отношении антидепрессантного его дейст- вия, которое интенсивно исследовалось в конце прошлого века. Первоначальной ин- формацией, которая привела к изучению ти- ролиберина как предполагаемого антиде- прессанта, были наблюдения общих клини- ческих проявлений у больных с депрессией и гипотериозом. Первые клинические испыта- ния показали, что антидепрессивное воздей- ствие было достигнуто в относительно ко- роткий промежуток времени (1 день) по сравнению со временем, необходимым для клинического действия классических анти- депрессантов (3-4 недели). Благотворное влияние тиролиберина было показано также при лечении биполярного расстройства. В то время как первые клинические его испыта- ния были многообещающими, дальнейшие исследования дали противоречивые резуль- таты, на которые могло оказать влияние био- логическая нестабильность тиролиберина и вызываемые им побочные эффекты. Есть данные, указывающие на его участие в тера- певтическом действии некоторых препара- тов, используемых в лечении аффективных расстройств. Было показано, что экспрессия тиролиберина и его рецепторов может регу- лироваться некоторыми антидепрессантами (эсциталопрамом) и стабилизаторами на- строения (вальпроатом, солями лития) [1]. Другое убедительное доказательство свя- зи между тиролиберином и регуляцией на- строения было получено на рецепторах тиро- либерина нокаутных животных. Мыши, нока- утные по TRH-R1, показали центральную дисфункцию гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной оси, умеренную гипергликемию и только не- значительные изменения в росте, весе тела и приеме пищи. У этих животных наблюдались повышенный уровень депрессии и анксиоген- ное поведение. В противоположность этому у TRH-R2 нокаутов ни функции гипоталамо- гипофизарно-тиреоид-ной оси, ни метаболизм глюкозы, ни развитие и рост по сравнению с контрольными мышами не были нарушены. Интересно, что у самок, но не у самцов TRH-R2 нокаутных мышей было замечено увеличение депрессивного и ослабление анксиогенного по- ведения. Вышеуказанные исследования могут представлять обоснование для потенциального использования рецепторов тиролиберина нока- утных особей в качестве модели животного для идентификации потенциальных препаратов с антидепрессантным и/или анксиолитическим действием. Как было показано, анксиолитиче- ский эффект тиролиберина в основном связан с действием этого пептида в нейронах, располо- женных в миндалине головного мозга [1]. Другое интересное действие тиролибе- рина заключается в модуляции судорог. Стимуляция генерализованных судорог с помощью различных экспериментальных процедур, в том числе введения пентилен- тетразола, каиновой кислоты, столбнячного токсина, возбуждения миндалины и электро- конвульсивного шока, повышает уровни мРНК тиролиберина и снижает концентра- цию рецепторов тиролиберина в лимбиче- ских областях, таких как миндалевидное те- ло и гиппокамп. Увеличение в лимбической области тиролиберина вследствие несколь- ких чередующихся периодов применения электроконвульсивного шока говорит о том, что активация тиролиберином нейронных систем лежит в основе антидепрессивного эффекта клинической электроконвульсивной терапии. В исследованиях эффектов при су- дорогах, вызванных возбуждением миндали- ны, сообщено об активации тиролиберина в гиппокампе. Было предложено, что актива- ция тиролиберином нейронной системы при судорогах представляет собой компенсатор- ный механизм для предотвращения чрезмер- ной нейронной активности, то есть гомеоста- тическую функцию [6]. Среди основных эффектов тиролиберина выраженным является его аналептическое действие. Периферическое введение высоких доз ти- ролиберина или более низких доз, вводимых не- посредственно в мозг, на 50 % сокращает время сна, вызванное фенобарбиталом у разных видов животных [1]. Нейроанатомические субстраты этого аналептического эффекта были нанесены в экспериментах с микроинъекциями в медиаль- ную септальную область, демонстрирующую наибольшую степень чувствительности. Схе-ма этого поведенческого ответа, по-видимо-му, включает классические холинэргические септо- гиппокампальные проекционные пути. При мик- роинъекциях в дорсальный гиппокамп, тироли- берин производит физиологическое и поведенче- ское пробуждение от зимней спячки. Кроме того, тиролиберин, введенный экспериментально та- ким же образом не находящимся в спячке сусли- кам во время стадии медленного сна, производит физиологические и поведенческие активирую- щие эффекты. И наоборот, инъекции данного гормона находящимся не в спячке и в сознании сусликам производят ингибиторные эффекты. Эти ингибиторные эффекты были прямо пропор- циональны степени поведенческой активности во время введения тиролиберина [6]. Аналептические свойства тиролибери- на обусловлены, главным образом, его воз- действием на холинергическую систему. Это потенциально может использоваться клини- чески для поддержки восстановления после анестезии, при нарушениях сознания после травм головного и спинного мозга, для про- тиводействия седативным влияниям, вы- званным другими факторами (например, хи- миотерапией, радиотерапией, интоксикаци- ей). Другим действием тиролиберина, свя- занным со стимуляцией холинергической системы, является его благотворное влияние на обучение и память. Так, тиролиберин и его аналоги повышают эффективность в тес- те с лабиринтом у животных с поражениями медиальной перегородки, а также с наруше- ниями памяти, вызванными скополамином, воздействием CO2 или поражением базаль- ного ядра Мейнерта в некоторых исследова- ниях [6]. Также это подтверждается наблю- дениями, сделанными post mortem у пациен- тов с болезнью Альцгеймера, у которых бы- ло обнаружено снижение экспрессии тиро- либерина по сравнению со здоровыми людь- ми того же возраста. С другой стороны, по- зитивное укрепление обучения и процессов памяти после введения тиролиберина у па- циентов с болезнью Альцгеймера предоста- вило логическое обоснование для его тести- рования в качестве средства лечения различ- ного типа деменций. Однако у людей были замечены только незначительные улучшения в познании и памяти при болезни Альцгей- мера и алкогольной деменции [1]. Каким образом тиролиберин стимулирует дофаминергические нейроны и то, что он обладает некоторым протекторным действием, было исследовано при лечении болезни Пар- кинсона. Дофаминергическое действие тиро- либерина также лежит в основе его влияния на локомоторную активность. Интрацеребраль- ное и периферическое его введение имеет по- добный эффект, что и при введении кокаина, увеличивая высвобождение дофамина и серо- тонина в прилежащем ядре и стриатуме, кото- рые у животных связаны с увеличением двига- тельной активности. Интересно, что введение тиролиберина перед введением кокаина бло- кирует локомоторную активность, индуциро- ванную последним препаратом [1]. Все вышеперечисленные наблюдения, описывающие центральные эффекты тироли- берина, подтверждают его роль как гомеоста- тического регулятора центральной нервной системы. Также он играет значительную фи- зиологическую роль в периферической нерв- ной системе, стимулируя двигательные нейро- ны, что может быть важно при лечении ряда заболеваний. Некоторые улучшения после ле- чения тиролиберином были замечены у паци- ентов с амиотрофическим боковым склерозом и спиноцеребеллярной дегенерацией. Тироли- берин может повышать активность симпатиче- ской и парасимпатической нервных систем, но эти эффекты дозозависимы. Это действие про- является в увеличении секреции соляной ки- слоты в желудке, увеличении кровяного давле- ния, частоты сердечных сокращений и дыха- ния. Важная роль тиролиберина заключается в его влиянии на развитие и функции поджелу- дочной железы, которые в свою очередь связа- ны с регуляцией метаболизма глюкозы. С од- ной стороны, периферическое действие тиро- либерина может представлять обоснование для применения этого пептида в лечении некото- рых периферических заболеваний (например, сердечно-сосудистых и диабета). С другой сто- роны, периферическая активность тиролиберина может оказаться нежелательной при его использовании в качестве лекарственного средства для лечения заболеваний центральной нервной системы [1].