NON-HORMONAL EFFECTS THYROLIBERIN - HORMONE FROM THE HYPOTALAMUS

Abstract

In the article summarizes the published data concerning the characteristics and distribution of thyroliberin and its receptors in an organism. Also the article describes the main non-hormonal physiological functions of this peptide, neurotransmitter and neuromodulatory effects, and the results of tests of the thyroliberin as a medicament for the treatment of various types of disorders.

Full Text

Тиролиберин (L-пироглутамил-L-гис- тидил-пролинамид или pGlu-His-ProNH2 или TRH) синтезируется в основном в паравен- трикулярном ядре гипоталамуса и секретиру- ется в гипоталамо-гипофизарные воротные сосуды. Его гормональная активность прояв- ляется на уровне передней доли гипофиза в виде стимуляции продукции тиреотропина и пролактина секреторными клетками [1]. Вы- свобождение тиреотропина и пролактина яв- ляется только одним из многих действий ти- ролиберина. С помощью радиоиммуноанали- за и иммуногистохимии было показано при- сутствие тиролиберина как в центральной нервной системе (коре головного мозга, гип- покампе, спинном мозге), так и в различных периферических тканях, включая поджелу- дочную железу и пищеварительную систему. Интересно, что распределение рецепторов тиролиберина является еще более широким, чем собственно гормона. В исследованиях, выполненных с использованием гомогената тканей, показано присутствие рецепторов ти- ролиберина также в переднем мозге, стволе мозга, сетчатке, спинном мозге и некоторых периферических тканях. Поведенческие дан- ные также подтверждают гипотезу о том, что тиролиберин заимодействует со своими ре- цепторами за пределами гипоталамо- гипофизарной оси [2]. © Гришина Е. И., 2015. Гришина Евгения Игоревна (eugrishina@yandex.ru), аспирант биологического факультета Самарского государственного университета, 443011, Россия, г. Самара, ул. Академика Павлова, 1. По-видимому, тиролиберин инициирует подавляющее большинство своих эффектов, взаимодействуя со своими рецепторами на поверхности клеток. Эти рецепторы относятся к суперсемейству G-белок-связываю-щих ре- цепторов (GPCR) [3]. Рецепторы тиролибери- на принадлежат к семейству метаботропных рецепторов, которые имеют 7 трансмембран- ных доменов и соединены с белком Gq11. Ак- тивация этого белка приводит к стимуляции внутриклеточной системы вторичного мес- сенджера, связанной с фосфолипазой С. Фос- фолипаза С гидролизует фосфоинозитолы клеточной мембраны и образует вторичные мессенджеры, такие как диацилглицерол и инозитол-(1,4,5)-трифос-фат (IP3). Далее диа- цилглицерол может стимулировать актив- ность протеинкиназы С, которая, в свою оче- редь, может активировать некоторые транс- крипционные факторы, например, активи- рующий белок-1 (АР-1) или модулировать действие других внутриклеточных белков с помощью фосфорилирования IP3. Последний связан с его рецептором, локализованным на эндоплазматическом ретикулюме; он активи- рует отток кальция и увеличивает уровень концентрации цитоплазматического Ca2+. Вышедшие ионы Ca2+ связываются с кальмодулином, и эти комплексы активируют Ca2+- кальмодулин-зависимую протеинкиназу, которая может влиять на активность транскрип- ционных факторов. Было показано, что взаимодействие тиролиберина со специфическими рецепторами тиролиберина может также стимулировать внутриклеточный путь митоген- активируемых протеинкиназ, которые активируют другие факторы транскрипции, такие как ETS-подобный ген-1. После связывания лиганда рецепторы тиролиберина, как и дру- гие метаботропные рецепторы, быстро десен- ситизируются и интернализируются [1, 3]. Первым клонированным рецептором тиролиберина был TRH-R1, который был обнаружен у грызунов, а затем у человека. Существует относительно высокая гомоло- гия ДНК (90 %) в гене TRH-R1 и аминокис- лот (95 %) в белке у различных видов жи- вотных. Вторым описанным рецептором ти- ролиберина был TRH-R2, который впервые был обнаружен у крыс, а затем и у других животных, но существование которого у че- ловека в настоящее время окончательно не подтверждено. Существует примерно 50 % гомологии на уровне аминокислот у TRH-R1 и TRH-R2 у животных [1]. Экспрессия TRH- R1 в мозге очень ограничена и касается в ос- новном гипоталамуса, ствола мозга и спин- ного мозга. Напротив, TRH-R2 широко рас- пространен во многих областях мозга, в том числе в коре мозжечка, коре головного мозга и ретикулярной формации [4]. Есть также регионы мозга, где локализуются оба эти ти- па рецепторов. Также был описан третий тип рецепторов тиролиберина у Xenopus laevis, но о его существовании у других видов жи- вотных до сих пор не сообщалось. Тироли- берин обладает сходной афинностью к TRH- R1 и TRH-R2 и после связывания с рецепто- ром активирует внутриклеточный сигналь- ный путь, связанный с белком Gq11. Единст- венное различие между двумя этими типами рецепторов в уровне базальной сигнальной активности, которая у TRH-R2 выше. Это может влиять на скорость десенситизации и интернализации, а затем может влиять на ход вторичной внутриклеточной связи. Ти- ролиберин вызывает биологический эффект не только с помощью систем вторичных мессенджеров; рецепторы тиролиберина, ак- тивированные G-протеинами, могут также непосредственно ингибировать К+- и Na+каналы [5]. Также было показано, что в до- полнение к специфической активности тиро- либерина на собственные рецепторы он так- же может связываться с другими рецептора- ми, такими как рецептор меланокортина [1]. При исследовании распределения рецепторов тиролиберина в организме было показано, что умеренные их уровни наблю- даются в обонятельной коре, гипоталамусе, четверохолмии, некоторых двигательных яд- рах ствола мозга, в пластинке спинного тройничного ядра pars candalis, в то время как низкие их концентрации присутствуют в коре головного мозга, полосатом теле, вен- тральном роге спинного мозга. Очень низкий уровень рецепторов наблюдается в бледном шаре и большинстве ядер дорсального тала- муса. В гипоталамусе обнаружен умеренный уровень рецепторов в переднем, латеральном и заднем ядрах, в то время как низкие уровни присутствуют в паравентрикулярном, преоп- тическом и вентромедиальном ядрах. Есть области мозга, в которых присутствует низ- кий уровень содержания пептида - тироли- берина, но большое количество рецепторов (зубчатая извилина, миндалевидное тело, дорсальный рог спинного мозга), а в других участках головного мозга - наоборот: доста- точно высокая концентрация тиролиберина и от низкого до умеренного количество его ре- цепторов (гипоталамус, стриатум, вентраль- ный рог спинного мозга). Таким образом, рецепторы тиролиберина повсеместно рас- пространены в центральной нервной систе- ме, и существуют заметные различия в кон- центрации его рецепторов в различных уча- стках последней [2]. Тиролиберин был первым идентифицированным релизинг-фактором в гипотала- мусе. Вскоре после этого стало ясно, что биологические функции тиролиберина вы- ходят далеко за пределы регулирования ти- реоидной оси. Приблизительно две трети со- держащегося в организме тиролиберина ло- кализовано за пределами гипоталамо-гипо- физарно-тиреоидной оси, что сопровождает- ся широким распределением рецепторов ти- ролиберина по всему мозгу и потенциально приводит к широкому спектру центральных стимулирующих эффектов. В связи с этим широким распространением в организме ти- ролиберин участвует в регуляции пробужде- ния, вегетативных функций, контроле цир- кадианных ритмов, эндотоксического и ге- моррагического шока, настроения, воспри- ятия боли, судорожной активности, спиналь- ной двигательной функции. После появления новых данных продолжились клинические испытания, связанные с использованием тиролиберина для лечения различных рас- стройств, включая депрессию, шизофрению, боковой амиотрофический склероз, спинно- боковую дегенерацию [1, 6]. Тиролиберин является нейротрансмиттером, который с помощью своих специфиче- ских рецепторов в центральной нервной сис- теме может вызывать различные эффекты в мозге. Он может также действовать как ней- ромодулятор, который регулирует активность ряда нейромедиаторных систем, таких как дофаминергическая, серотонинергическая, холинергическая и опиоидная системы [7]. Была описана роль тиролиберина как гомео- статического регулятора в центральной нерв- ной системе [10]. Данная функция является следствием его активности в четырех систе- мах: гипоталамо-гипофизарной нейроэндок- ринной, системе ствола мозга/среднего моз- га/спинного мозга, лимбической/кортикаль- ной и хронобиологической [1]. Тиролиберин имеет возбуждающий эф- фект в пределах всей нервной системы. В та- ламусе его воздействие на ГАМК-эрги-ческие нейроны перигеникулярного ядра или на та- ламокортикальные клетки латерального ко- ленчатого ядра приводит к деполяризации и повышению входного сопротивления мем- браны. Введение тиролиберина трансформи- рует активность этих нейронов от режима ритмичных разрядов, типично связанных с синхронизированной кортикальной активно- стью во время медленно-волнового сна, к ре- жиму единичных спайков при десинхрониза- ции кортикальной активности, что происхо- дит во время бодрствования и стадии сна с быстрыми движениями глаз [7]. В гиппокам- пе данный гормон вызывает деполяризацию мембраны и увеличивает частоту потенциа- лов действия ГАМК-эргических интернейро- нов в CA1 stratum radiatum и увеличивает ГАМК-рецептор-опосредованные спонтанные тормозные постсинаптические токи, что предполагает увеличение тиролиберином возбудимости интернейронов, способствую- щее высвобождению гамма-аминомас-ляной кислоты в этой области мозга. Тиролиберин и его аналоги увеличивают стадию бодрствова- ния и снижают период сна, а также уменьша- ют катаплексию при нарколепсии у собак. Его инъекции в гиппокамп провоцируют про- буждение от зимней спячки [8]. Было показано, что ткань спинного мозга разных видов, включая человека, со- держит значительные концентрации тироли- берина и его рецепторов. Картина локализа- ции данного пептида в спинном мозге пред- полагает вероятное участие в двигательной функции и модуляции передачи боли. Элек- трофизиологические исследования препара- тов спинного мозга показали наличие возбу- ждающих влияний тиролиберина на актив- ность мотонейронов и спинальные рефлексы, а также позволили получить данные, пред- полагающие синергетический эффект, свя- занный с одновременным введением тироли- берина и серотонина. В некоторых моделях травм спинного мозга животных введение тиролиберина позволило улучшить двига- тельную функцию. Кроме того, при его вве- дении мыши в модели наследственной атак- сии произошло улучшение двигательной функции и снижение атаксических симпто- мов. Эти результаты привели к клиническим испытаниям тиролиберина и его аналога при спинно-мозговой дегенерации [6]. Предположение о том, что влияние тиролиберина на средний и спинной мозг моду- лирует различные вегетативные функции, поддерживается многочисленными исследова- ниями, в которых введение тиролиберина или его аналогов системно, внутрицистернально или in situ приводит к таким эффектам, как стимуляция секреции желудочного сока, ци- топротекторный эффект минимизации язвы желудка, вызванной этанолом, увеличение сердечного ритма и артериального давления, секреция катехоламинов мозговым слоем над- почечников и стимуляция дыхания [6, 9-11]. Очень важной ролью тиролиберина на уровне среднего мозга и ствола мозга является регу- ляция приема воды и пищи, а также участие в терморегуляции. Так как тиролиберин инги- бирует потребление воды и пищи, было обос- нованно потенциальное его применение в ле- чении ожирения. Анорексигенные механизмы действия тиролиберина являются сложными, и экспрессия данного гормона частично стиму- лируется другими анорексигенными перифе- рическими (лептин) и центральными (про- опиомеланокортин, CART-cocaine and amphet- amine regulated transcripts, α-меланокортин) пептидами, но также подавляется орексиген- ным пептидом, нейропептидом Y. Другая биологическая роль тиролибе- рина - это поддержание гомеостаза в цен- трах терморегуляции, которые чувствитель- ны к холоду и гипертермии. Терморегули- рующая особенность тиролиберина является важной не только с биологической точки зрения (роль тиролиберина в зимней спячке), но также может быть использована в клини- ческой практике для восстановления темпе- ратуры тела после лечения определенными препаратами, которые могут вызывать гипо- термию (например, барбитураты, хлорпро- мазин, алкоголь, морфин, нейротензин) [1]. Многие эффекты тиролиберина связа- ны с его системами, локализованными в лимбической и кортикальной областях [6]. Существуют убедительные доказательства в отношении антидепрессантного его дейст- вия, которое интенсивно исследовалось в конце прошлого века. Первоначальной ин- формацией, которая привела к изучению ти- ролиберина как предполагаемого антиде- прессанта, были наблюдения общих клини- ческих проявлений у больных с депрессией и гипотериозом. Первые клинические испыта- ния показали, что антидепрессивное воздей- ствие было достигнуто в относительно ко- роткий промежуток времени (1 день) по сравнению со временем, необходимым для клинического действия классических анти- депрессантов (3-4 недели). Благотворное влияние тиролиберина было показано также при лечении биполярного расстройства. В то время как первые клинические его испыта- ния были многообещающими, дальнейшие исследования дали противоречивые резуль- таты, на которые могло оказать влияние био- логическая нестабильность тиролиберина и вызываемые им побочные эффекты. Есть данные, указывающие на его участие в тера- певтическом действии некоторых препара- тов, используемых в лечении аффективных расстройств. Было показано, что экспрессия тиролиберина и его рецепторов может регу- лироваться некоторыми антидепрессантами (эсциталопрамом) и стабилизаторами на- строения (вальпроатом, солями лития) [1]. Другое убедительное доказательство свя- зи между тиролиберином и регуляцией на- строения было получено на рецепторах тиро- либерина нокаутных животных. Мыши, нока- утные по TRH-R1, показали центральную дисфункцию гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной оси, умеренную гипергликемию и только не- значительные изменения в росте, весе тела и приеме пищи. У этих животных наблюдались повышенный уровень депрессии и анксиоген- ное поведение. В противоположность этому у TRH-R2 нокаутов ни функции гипоталамо- гипофизарно-тиреоид-ной оси, ни метаболизм глюкозы, ни развитие и рост по сравнению с контрольными мышами не были нарушены. Интересно, что у самок, но не у самцов TRH-R2 нокаутных мышей было замечено увеличение депрессивного и ослабление анксиогенного по- ведения. Вышеуказанные исследования могут представлять обоснование для потенциального использования рецепторов тиролиберина нока- утных особей в качестве модели животного для идентификации потенциальных препаратов с антидепрессантным и/или анксиолитическим действием. Как было показано, анксиолитиче- ский эффект тиролиберина в основном связан с действием этого пептида в нейронах, располо- женных в миндалине головного мозга [1]. Другое интересное действие тиролибе- рина заключается в модуляции судорог. Стимуляция генерализованных судорог с помощью различных экспериментальных процедур, в том числе введения пентилен- тетразола, каиновой кислоты, столбнячного токсина, возбуждения миндалины и электро- конвульсивного шока, повышает уровни мРНК тиролиберина и снижает концентра- цию рецепторов тиролиберина в лимбиче- ских областях, таких как миндалевидное те- ло и гиппокамп. Увеличение в лимбической области тиролиберина вследствие несколь- ких чередующихся периодов применения электроконвульсивного шока говорит о том, что активация тиролиберином нейронных систем лежит в основе антидепрессивного эффекта клинической электроконвульсивной терапии. В исследованиях эффектов при су- дорогах, вызванных возбуждением миндали- ны, сообщено об активации тиролиберина в гиппокампе. Было предложено, что актива- ция тиролиберином нейронной системы при судорогах представляет собой компенсатор- ный механизм для предотвращения чрезмер- ной нейронной активности, то есть гомеоста- тическую функцию [6]. Среди основных эффектов тиролиберина выраженным является его аналептическое действие. Периферическое введение высоких доз ти- ролиберина или более низких доз, вводимых не- посредственно в мозг, на 50 % сокращает время сна, вызванное фенобарбиталом у разных видов животных [1]. Нейроанатомические субстраты этого аналептического эффекта были нанесены в экспериментах с микроинъекциями в медиаль- ную септальную область, демонстрирующую наибольшую степень чувствительности. Схе-ма этого поведенческого ответа, по-видимо-му, включает классические холинэргические септо- гиппокампальные проекционные пути. При мик- роинъекциях в дорсальный гиппокамп, тироли- берин производит физиологическое и поведенче- ское пробуждение от зимней спячки. Кроме того, тиролиберин, введенный экспериментально та- ким же образом не находящимся в спячке сусли- кам во время стадии медленного сна, производит физиологические и поведенческие активирую- щие эффекты. И наоборот, инъекции данного гормона находящимся не в спячке и в сознании сусликам производят ингибиторные эффекты. Эти ингибиторные эффекты были прямо пропор- циональны степени поведенческой активности во время введения тиролиберина [6]. Аналептические свойства тиролибери- на обусловлены, главным образом, его воз- действием на холинергическую систему. Это потенциально может использоваться клини- чески для поддержки восстановления после анестезии, при нарушениях сознания после травм головного и спинного мозга, для про- тиводействия седативным влияниям, вы- званным другими факторами (например, хи- миотерапией, радиотерапией, интоксикаци- ей). Другим действием тиролиберина, свя- занным со стимуляцией холинергической системы, является его благотворное влияние на обучение и память. Так, тиролиберин и его аналоги повышают эффективность в тес- те с лабиринтом у животных с поражениями медиальной перегородки, а также с наруше- ниями памяти, вызванными скополамином, воздействием CO2 или поражением базаль- ного ядра Мейнерта в некоторых исследова- ниях [6]. Также это подтверждается наблю- дениями, сделанными post mortem у пациен- тов с болезнью Альцгеймера, у которых бы- ло обнаружено снижение экспрессии тиро- либерина по сравнению со здоровыми людь- ми того же возраста. С другой стороны, по- зитивное укрепление обучения и процессов памяти после введения тиролиберина у па- циентов с болезнью Альцгеймера предоста- вило логическое обоснование для его тести- рования в качестве средства лечения различ- ного типа деменций. Однако у людей были замечены только незначительные улучшения в познании и памяти при болезни Альцгей- мера и алкогольной деменции [1]. Каким образом тиролиберин стимулирует дофаминергические нейроны и то, что он обладает некоторым протекторным действием, было исследовано при лечении болезни Пар- кинсона. Дофаминергическое действие тиро- либерина также лежит в основе его влияния на локомоторную активность. Интрацеребраль- ное и периферическое его введение имеет по- добный эффект, что и при введении кокаина, увеличивая высвобождение дофамина и серо- тонина в прилежащем ядре и стриатуме, кото- рые у животных связаны с увеличением двига- тельной активности. Интересно, что введение тиролиберина перед введением кокаина бло- кирует локомоторную активность, индуциро- ванную последним препаратом [1]. Все вышеперечисленные наблюдения, описывающие центральные эффекты тироли- берина, подтверждают его роль как гомеоста- тического регулятора центральной нервной системы. Также он играет значительную фи- зиологическую роль в периферической нерв- ной системе, стимулируя двигательные нейро- ны, что может быть важно при лечении ряда заболеваний. Некоторые улучшения после ле- чения тиролиберином были замечены у паци- ентов с амиотрофическим боковым склерозом и спиноцеребеллярной дегенерацией. Тироли- берин может повышать активность симпатиче- ской и парасимпатической нервных систем, но эти эффекты дозозависимы. Это действие про- является в увеличении секреции соляной ки- слоты в желудке, увеличении кровяного давле- ния, частоты сердечных сокращений и дыха- ния. Важная роль тиролиберина заключается в его влиянии на развитие и функции поджелу- дочной железы, которые в свою очередь связа- ны с регуляцией метаболизма глюкозы. С од- ной стороны, периферическое действие тиро- либерина может представлять обоснование для применения этого пептида в лечении некото- рых периферических заболеваний (например, сердечно-сосудистых и диабета). С другой сто- роны, периферическая активность тиролиберина может оказаться нежелательной при его использовании в качестве лекарственного средства для лечения заболеваний центральной нервной системы [1].