THE EFFECT OF AMITRIPTYLINE HYDROCHLORIDE ON ISOLATED FROG HEART

Cover Page

Cite item

Full Text

Abstract

The article is dedicated to the study of the effect of amitriptyline on the functional state of an isolated frog’s heart. Cardiac rate, stroke volume, and volume of the heart per minute were determined in course of the work. The study revealed that amitriptyline hydrochloride has a negative effect on the functional state of the frog’s heart, reducing cardiac rate, ventricular ejection and volume of the heart per minute. Possible mechanisms of the substance effect on myocardial contractile function are represented.

Full Text

Введение

Поступление питательных веществ и кислорода к тканям и клеткам животных, а также выведение конечных продуктов метаболизма обеспечивается кровью, которая циркулирует по замкнутой сердечно-сосудистой системе [1].

В последнее время возрастает количество случаев негативного влияния гидрохлорида амитриптилина на сердечно-сосудистую систему. Данный препарат применяется для лечения депрессий с признаками меланхолии и склонности к формированию депрессивного бреда, что отличает его от большого количество других антидепрессантов [2].

Кардиотоксическое действие амитриптилина гидрохлорида изучалось только на изолированном сердце теплокровных животных. Определенный интерес представляет изучение действия амитриптилина гидрохлорида на изолированное сердце холоднокровного животного (лягушки)

Методы исследования

Было поставлено 6 экспериментов на препаратах изолированного по Штраубу сердца лягушки. В работе исследовано влияние на функциональное состояние сердца растворов амитриптилина гидрохлорида различных концентраций.

Для более точного определения частоты сердечных сокращений методика была модифицирована, а именно использовалась канюля с градуировкой.  

Визуально определяя подъем столба жидкости во время систолы, можно было довольно точно узнать значение ударного объема сердца.

В качестве исходного раствора в эксперименте использовали раствор Рингера следующего состава (в г/л): NaCl – 6,5; KCl – 0,2; CaCl – 0,2; NaHCO3 – 0,1.

 

В эксперименте был использован раствор амитриптилина в следующих концентрациях: 10-8 М, 10-6 М, 10-4 М.

Для установления зависимости сердечного выброса от величины пост-нагрузки и проявления закона Франка-Старлинга градуированная канюля последовательно заполнялась следующими объемами исследуемых растворов: 54 мкл, 108 мкл, 162 мкл, 216 мкл, 270 мкл, 324 мкл, 378 мкл (0, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35 делений шкалы соответственно).

Статистическая обработка

Для статистической обработки и построения графиков использовался программный пакет SigmaPlot 12.5 с использованием однофакторного дисперсионного анализа (ANOVA).

Все данные представлены как средние значения ± стандартные ошибки.

Статистически значимыми считались изменения со значениями р≤0,05.

Результаты исследования

В результате проведенных исследований было установлено, что амитриптилин гидрохлорид оказывает выраженное влияние на функциональное состояние сердца.

Препарат вызывал уменьшение ударного объёма, частоты сердечных сокращений и, как следствие, минутного объёма сердца.

На рис. 1. показано, что хронотропный эффект имел отрицательный характер. Достоверные изменения были выявлены при всех концентрациях препарата.

При использовании раствора амитриптилина гидрохлорида в концентрации 10-8 М статистически значимые изменения наблюдались при постнагрузках 162 мкл, 270 мкл, 378 мкл и составили соответственно 17,7±9,3% (р<0,05), 24,1±8,4% (р<0,05), 23,3±9,2 (р<0,05).

Рис.1. Изменение частоты сердечных сокращений при перфузии раствором амитриптилина гидрохлорида изолированного сердца лягушки (в % относительно контроля) * – р<0,05

При концентрации раствора 10-6 М значимые изменения наблюдались при постнагрузках 0 мкл, 108 мкл, 162 мкл, 216 мкл и составили соответственно 20±7,5% (р<0,05), 30,4±12,1% (р<0,05), 29,5±11,3% (р<0,05) и 34,8±14,1% (р<0,05).

При концентрации раствора 10-4 М статистически значимые изменения наблюдались при постнагрузках 108 мкл, 216 мкл, 270 мкл, 378 мкл и составили соответственно 42,5±13,5% (р<0,05), 47,6±17,4% (р<0,05), 40,2±14,8 (р<0,05), 53±21,1% (р<0,05).

Как видно из рис. 2, в экспериментах наблюдалось уменьшение ударного объема изолированного сердца лягушки.

 

Рис. 2. Изменение ударного объема при перфузии раствором амитриптилина гидрохлорида изолированного сердца лягушки (в % относительно контроля) *р<0,05

При использовании раствора амитриптилина гидрохлорида в концентрации 10-8 М статистически значимые изменения наблюдались при постнагрузках 108 мкл, 324 мкл и составили соответственно 11,2±3,6% (р<0,05), 7,6±3,2% (р<0,05).

При концентрации раствора 10-6 М значимые изменения наблюдались при постнагрузках 108 мкл, 162 мкл и 270 мкл. Отклонения составили соответственно 13,6±5,4% (р<0,05), 12,9±5,7% (р<0,05) и 19,1±8,4% (р<0,05).

При использовании раствора амитриптилина гидрохлорида в концентрации 10-4 М значимые изменения наблюдались при постнагрузках 216 мкл, 270 мкл, 324 мкл, 378 мкл и составили соответственно 22,6±7,4% (р<0,05), 24,5±9,2% (р<0,05), 20,8±7,6 (р<0,05) и 23,3±9,1% (р<0,05).

Изменение величины минутного объема сердца представляет собой совокупность изменений ударного объема и частоты сердечных сокращений.

         На рис. 3. показано, что происходит уменьшение минутного объема сердца. Статистически значимые изменения были выявлены для всех концентраций исследуемого соединения.

При концентрации раствора амитриптилина гидрохлорида 10-8 М при постнагрузке 108 мкл изменение составило 28,6±10,2% (р<0,05), при постнагрузке 216 мкл изменение составило 19,8±5,2% (р<0,05), а при постнагрузке 378 мкл  –32,6±11,7% (р<0,05).

При концентрации исследуемого раствора 10-6 М статистически значимые отклонения наблюдались при постнагрузках 162 мкл, 324 мкл, 378 мкл и составили 38,2±11,8% (р<0,05), 43,2±15,2% (р<0,05) и 38,9±10,1% (р<0,05) соответственно.

Статистически значимые отклонения при концентрации амитриптилина гидрохлорида 10-4 М наблюдались при постнагрузках 216 мкл, 270 мкл и 378 мкл и составили соответственно 59,8±18,7% (р<0,05), 62,6±22,4% (р<0,05) и 64,3±25,1% (р<0,05).

Рис. 3. - Изменение минутного объёма при действии амитриптилина гидрохлорида изолированное сердце лягушки при различных объемах заполнения градуированной канюли (в % относительно контроля) *– р<0,05

На гистограммах, где показаны изменения в абсолютных величинах видно, что закон Франка – Старлинга соблюдался во всех случаях: чем больше величина постнагрузки во время диастолы, тем сильнее сокращение миокарда в последующую систолу. Это хорошо видно по изменениям ударного объема (рис. 4).

Рис. 4. - Изменение ударного объема при перфузии раствором амитриптилина гидрохлорида на изолированное сердце лягушки при различных объемах заполнения градуированной канюли *– р<0,05.

Обсуждение результатов

Наиболее выраженный отрицательный хронотропный и инотропный эффект отмечается при исследовании раствора амитриптилина гидрохлорида в концентрации 10-4 М.

Полученные нами результаты в определённой мере согласуются с данными других авторов. Г. В. Чекмарев и В. Т. Долгих в опытах на изолированном сердце крыс показали, что при действии амитриптилина гидрохлорида на сердце отмечается уменьшение сократительной функции миокарда в период стабилизации, которое усугубляется при стимулировании миокарда ритмом высокой частоты. При этом отмечается снижение скоростных и силовых характеристик сократимости и постепенное увеличение диастолического давления в левом желудочке [3].

В исследованиях  F. Nielsen-Kudsk и S. Quist было показано, что перфузия амитриптилином приводила к уменьшению частоты спонтанных биений, выраженному снижению амплитуды и частоты сокращений сердца. Этот эффект увеличивался при воздействии более высокой концентрации амитриптилина гидрохлорида [4].

К одному из механизмов кардиотоксического действия амитриптилина гидрохлорида относится «повреждение  мембранных насосов, в первую очередь, зависимой АТФазы сарколеммы и саркоплазматического ретикулума» [3, с. 27]. Кроме того, данное соединение увеличивает анаэробный гликолиз в кардиомиоцитах и нарушает механизмы транспорта энергии в кардиомиоцитах в результате снижения активности некоторых ферментов креатинкиназного челночного механизма [5].

Гидрохлорид амитриптилина приводит к фрагментации и снижению потенциала митохондриальной мембраны [6].

В результате блокады гидрохлоридом амитриптилина натриевых каналов миокарда увеличивается продолжительность потенциала действия сердца и абсолютной рефрактерности. Кроме того, может происходить снижение скорости проводимости в миокарде [7, 8].

  Гидрохлорид амитриптилина подавляет быстрый калиевый ток задержанного выпрямления (Kr) [9]. Это приводит к деполяризации мембраны, генерации дополнительных ПД, удлинению QT интервала [10].

Требуется дальнейшее изучение действия амитриптилина гидрохлорида на деятельность сердечно-сосудистой системы.

Заключение

Амитриптилина гидрохлорид оказывает отрицательное хронотропное и инотропное влияние на препарат изолированного сердца лягушки. Эффективная концентрация амитриптилина гидрохлорида, при которой отмечалось максимальное изменение исследуемых параметров сердечной деятельности, а именно частоты сердечных сокращений, ударного объема и минутного объема сердца, составила 10-4 М.

×

About the authors

Ilya Aleksandrovich Shubnyakov

Samara University

Author for correspondence.
Email: ilyashyb@gmail.com

Undergraduate student of the Biological Faculty

Russian Federation, 443086, Russia, Samara, Moskovskoye Shosse, 34.

Ruslan Anasovich Zainulin

Samara University

Email: zajnulin63@inbox.ru

associate professor of the Department of Human and Animal Physiology

Russian Federation, 443086, Russia, Samara, Moskovskoye Shosse, 34.

Irina Dmitrievna Romanova

Samara University

Email: romanova_id@mail.ru

associate professor of the Department of Human and Animal Physiology

Russian Federation, 443086, Russia, Samara, Moskovskoye Shosse, 34.

References

  1. Агаджанян Н. А, Смирнов В.М. Основы физиологии человека – 2-е изд., испр. М.: РУДН. 2001. 408 с.
  2. Андрусенко, М. П. Особенность течения поздних депрессий и эффективность антидепрессантов // Психиатрия. 2004. №1. C. 49–54.
  3. Чекмарев Г. В., Долгих В. Т. Механизмы кардиотоксического действия амитриптилина // Общая реаниматология. 2011. № 7. С. 24–27.
  4. Nielsen-Kudsk F., Quist S. Effects of amitriptyline and clomipramine in the isolated, perfused rabbit heart // Acta Pharmacol Toxicol. 1980. Vol. 46. P. 263–269.
  5. Долгих В. Т. Повреждение и защита сердца при острой смертельной кровопотере. – Омск: ОмГМА, 2002. 203 с.
  6. Tricyclic Antidepressants Amitriptyline and Desipramine Induced Neurotoxicity Associated with Parkinson's Disease / Lee M.Y, Hong S, Kim N [et al.] // Mol Cells. 2015. Vol. 38. P. 734–740.
  7. Ruben Н. K., Simon, H. L. Tricyclic antidepressant poisoning: cardiovascular toxicity // Toxicol Rev. 2005. Vol. 24. P. 205–214.
  8. Kerr G. W, Mc Guffie A. C, Wilkie S. Tricyclic antidepressant overdose: a review // Emerg Med J. 2001. Vol. 18. P. 236–241.
  9. Molecular determinants of Kv7.1/KCNE1 channel inhibition by amitriptyline / Villatoro-Gómez Kathya, Pacheco-Rojas David [et al.] // Biochem Pharmacol. 2018. Vol. 152. P. 264–271.
  10. Калиевые ионные каналы клеточных мембран / К. Н. Мельников, А. И. Вислобоков, М. Э. Колпакова [и др.] // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. 2009. № 1. С. 3–27.

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML

Copyright (c) 2022 Proceedings of young scientists and specialists of the Samara University

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-ShareAlike 4.0 International License.

Proceedings of young scientists and specialists of the Samara University

ISSN 2782-2982 (Online)

Publisher and founder of the online media, journal: Samara National Research University, 34, Moskovskoye shosse, Samara, 443086, Russian Federation.

The online media is registered by the Federal Service for Supervision of Communications, Information Technology and Mass Communications, registration number EL No. FS 77-86495 dated December 29, 2023

Extract from the register of registered media

Regulation of the online media

Editor-in-chief: Andrey B. Prokof'yev, Doctor of Science (Engineering), associate professor,
head of the Department of Aircraft Engine Theory

2 issues a year

0+. Free price. 

Editorial address: building 22a, room 513, Soviet of Young Scientists and Specialists, 1, Academician Pavlov Street, Samara, 443011, Russian Federation.

Address for correspondence: room 513, building 22a, 34, Moskovskoye shosse, Samara, 443086, Russian Federation.

Tel.: (846) 334-54-43

e-mail: smuissu@ssau.ru

Domain name: VMUIS.RU (Domain ownership certificate), Internet email address: https://vmuis.ru/smus.

The previous certificate is a printed media, the journal “Bulletin of Young Scientists and Specialists of Samara University”, registered by the Office of the Federal Service for Supervision of Communications, Information Technologies and Mass Communications in the Samara Region, registration number series PI No. TU63-00921 dated December 27, 2017.

© Samara University

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies